Trilaciclib Dihydrochloride

01 肿瘤领域 先声药业重磅产品注射用盐酸曲拉西利（科赛拉®）新适应症获中国NMPA批准，用于复发广泛期小细胞肺癌治疗，可在拓扑替康化疗前给药，有效降低化疗引发的骨髓抑制风险。 此次获批标志着该药物完成广泛期小细胞肺癌全部化疗阶段的骨髓保护适应症全面布局，进一步完善肿瘤化疗骨髓保护治疗体系。 BeOne Medicines创新治疗方案斩获美国FDA批准。 基于TEVIMBRA的联合方案正式成为HER2阳性胃食管腺癌一线治疗方案，为晚期胃癌、胃食管交界癌的临床治疗新增靶向联合治疗选择，拓展了晚期消化道肿瘤的精准治疗路径。 02 新药研发领域 中国生物制药旗下泰德制药自主研发的GLP-1可溶微针贴片CPX301，获得美国FDA临床试验默示许可，适应症为体重管理。 该产品采用创新微针透皮给药技术，无需传统皮下注射，大幅提升减重药物给药便捷性，目前处于早期临床研发阶段，尚未开展人体疗效验证。 石药集团1类生物新药重组呼吸道合胞病毒疫苗SYS6057取得美国FDA临床试验许可。 该疫苗已于2026年7月获得国内临床批件，此次获批正式开启中美两地同步临床开发模式，研发进程稳步推进。 PMDA当日发布药品安全风险通告，启动对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤两款经典药物的说明书修订工作。 通告重点提示两类药物的肝损伤、骨髓抑制核心不良反应风险，要求各级医疗机构严格管控用药剂量，对长期用药患者开展定期健康监测，持续规范临床用药安全，本次仅为安全警示与说明书更新，无任何新药审批相关动作。 03 再生医疗与基础科研领域 据BioSpace企业新闻通稿，Lōkahi Therapeutics研发的纤维化疾病靶向细胞治疗产品LT-100，已顺利完成临床级生产制备，即将启动I期人体临床试验。 目前该管线暂无人体临床试验有效性数据，整体处于早期临床筹备阶段，后续研发进展具备持续关注价值。 04 慢病与公共医疗领域 国际顶级期刊《Cell Reports》上线爱尔兰高校临床前研究成果。 动物实验证实，酵母β-葡聚糖膳食补充剂可重塑骨髓免疫细胞，有效改善肥胖状态下机体的抗肿瘤免疫缺陷问题。特别说明：该研究仅停留在动物实验阶段，尚未开展人体临床试验，相关结论不适用于人体，不可作为肿瘤临床治疗手段。 本文所有资讯内容均来源于公开官方公告、权威行业媒体公开报道，仅用于行业信息交流、产业研究、学习参考，不构成任何投资建议、临床诊疗指导及商业决策依据。文中涉及的药物研发进度、临床试验数据、药监审批结果及市场动态均以原文发布机构官方最新公示为准，整理内容仅做合规梳理与精简优化，不保证信息绝对实时性与完整性。未经授权严禁私自篡改、商用、转载及二次营销使用，如有信息疏漏、更新或更正需求，以官方原始溯源链接内容为准。 关于我们： 盛康和光是专注赴日医疗服务的专业机构，依托集团 20 年对日服务经验，提供海外第二诊疗意见、日本精密体检、肿瘤赴日治疗、再生医疗、全周期健康管理一站式解决方案，以合规透明的服务体系，为国内患者搭建对接日本优质医疗资源的便捷桥梁。每一次诊疗评估，每一趟海外就医安排，每一套健康管理方案，都是我们对患者健康的郑重承诺，愿你被世界温柔以待，也被专业医疗温柔守护。

《Lung》 2026 年8月 19日在线发表美国纽约州Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center的Mumtu Lalla , Puneet Dhillon , Buse Eglenen Polat 等撰写的《2026年更新：小细胞肺癌的管理。Update 2026: Management of Small Cell Lung Cancer》（doi: 10.1007/s00408-026-00927-6.）。 小细胞肺癌（SCLC）是一种生物学进袭性（ aggressive ）的神经内分泌癌，其特征为早期转移、频繁复发以及长期生存率低。在经历了数十年进展有限后，近期的治疗进展已开始改变不同疾病阶段的治疗策略。 对于局限期SCLC，联合铂类药物与依托泊苷的放化疗仍是根治性治疗的核心；而放化疗后的巩固治疗中使用度伐利尤（durvalumab）单抗，已成为无疾病进展患者的新标准。对于广泛期SCLC，铂类药物与依托泊苷联合PD-L1抑制剂仍是首选的一线治疗方案。对于部分特定患者，维持治疗中使用芦比替定联合阿特珠单抗（ lurbinectedin plus atezolizumab ），以及二线治疗中的塔拉妥单抗（tarlatamab），使治疗选择超越了传统的细胞毒性化疗。 颅内治疗也在不断发展，更加注重术前脑部磁共振成像、纵向随访、针对特定患者的预防性颅脑放疗、立体定向放射外科治疗，以及全脑放疗期间的神经保护策略。 从生物学角度来看，小细胞肺癌（SCLC）正被越来越多地认识到是一种异质性疾病。转录亚型、DLL3、B7-H3、SEZ6、SLFN11以及循环肿瘤DNA等标志物正在指导临床试验设计，并可能有助于优化未来的治疗选择。 本文综述了SCLC当前的标准及新兴治疗策略，重点关注证据质量、毒性、测序技术以及临床应用性。同时，还讨论了在将生物标志物导向和亚型信息驱动的治疗整合到常规实践中之前必须解决的关键问题。 背景与范围 小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的10%至15%，仍是胸腔恶性肿瘤中最致命的一种，其生存率远低于非小细胞肺癌（NSCLC）。吸烟仍是主要风险因素，但职业暴露、氡气以及慢性阻塞性肺病（COPD）也起着一定作用。对于符合条件的高危成年人，低剂量CT筛查在早期发现SCLC方面效果较差，因其临床前窗口期短且易快速发生转移。 SCLC分为局限期（LS-SCLC）和广泛期（ES-SCLC），根据疾病范围决定放疗可行性及治疗目标。约三分之二的患者为ES-SCLC，尽管初始化疗敏感性良好，多数仍会出现复发。预后受分期、体能状态、合并症、体重下降、乳酸脱氢酶（LDH）水平以及是否存在脑转移或肝转移的影响。社会经济和结构性因素，包括保险状况、种族以及医疗可及性，进一步加剧了治疗结果的差异，并应指导指南在临床实践中的应用。 本综述聚焦于SCLC（小细胞肺癌）管理方面的临床实践更新。重点阐述与当前临床决策相关的证据，包括在LS-SCLC中使用durvalumab进行巩固治疗，在ES-SCLC中采用 lurbinectedin 联合atezolizumab进行维持治疗，铂类化疗后使用tarlatamab，颅内治疗策略的不断演变，以及未来试验中新兴的生物标志物框架。 诊断评估与分期 大多数小细胞肺癌（SCLC）患者临床上表现为咳嗽、呼吸困难、咯血、体重下降、纵隔肿块、转移症状或类癌综合征，包括抗利尿激素分泌不当综合征（[ syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion]SIADH）和Lambert-Eaten肌无力（Myasthenic） 综合征。病理学确诊至关重要。典型形态学特征包括核固型、高有丝分裂活性（Ki67 50–100%）以及广泛的坏死灶。神经内分泌标志物，如突触体蛋白、色粒素A、CD56和INSM1，有助于确诊，但标记物阴性肿瘤及碎裂标本可能影响诊断结果的解读。 应尽快完成基础评估，延误可能影响治疗效果。胸部、腹部、盆腔及脑部增强CT扫描和磁共振成像（MRI）是关键的分期手段。正电子发射断层扫描（PET）/CT在可能改变放疗射野或发现潜在转移病灶时具有重要价值。当淋巴结状态影响放射治疗计划或手术可行性时，应通过支气管镜超声或纵隔镜检查进行纵隔分期。除退伍军人事务部肺研究小组分期（the Veterans Administration Lung Study Group stage）外，还应记录TNM分期，以提高预后精确度和临床试验的可比性。 由于TP53和RB1基因几乎普遍失活，且具有可靶向作用的致癌驱动基因较为罕见，分子检测并非常规做法。然而，在无烟者、疑似混合组织学、临床行为异常以及临床试验筛选中，仍应考虑进行下一代测序或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测。SCLC还有其他独特的亚型。约6%至14%的SCLC为RB敏感型，这类病例具有独特的p16低/ cyclinD1高免疫组化特征，存在CCND1扩增（29%），CDKN2A突变富集（50%），并伴有非小细胞肺癌样改变（KEAP1、STK11、FGFR1），可能携带包括KRAS G12C在内的临床可靶向致癌驱动基因及新型融合基因。在SCLC中，ctDNA检测的应用也正在研究之中。SCLC会释放高水平的ctDNA，相关研究表明，这些变异可能对预后具有临床意义。一项研究表明，在81例SCLC患者中，分别在诊断、缓解期和复发时采集的ctDNA水平显示，最大VAF的中位值在这些时间点依次下降为53.3% → 0.15% → 38.65%。化疗结束后仍可检测到残留RB1基因突变的患者，其无进展生存期（DFS）较短，仅为1个月，而未达8个月（P = 0.02）。这提示应建议对这些高危人群尽早参与临床试验。 治疗方案必须在开始治疗前明确目标：对于LS-SCLC，应以治愈为目标进行化疗联合放疗；对于ES-SCLC，则应以疾病控制、症状缓解和生活质量维持为目标。肺功能、骨髓储备、肾功能、听力、神经病变、营养状况及社会支持情况应尽早评估，因为这些因素直接影响毒性风险、放疗可行性以及支持性护理的规划。功能评估同样重要：由肿瘤负荷引起的不良体力状态可能在治疗后迅速改善，而因衰弱或合并症导致的不良状态则需要谨慎选择剂量并尽早整合支持性护理。 主动管理疾病及治疗相关并发症是实现有效治疗的关键环节。肿瘤溶解综合征（Tumor Lysis Syndrome ）在小细胞肺癌（SCLC）中可能具有临床意义，由于其对化疗的敏感性迅速上升，因此需要进行风险分层预防、积极的电解质管理以及早期肾病科干预。类癌综合征（Paraneoplastic syndromes）应根据具体综合征采取针对性治疗，并尽早由专科医生介入。支持性治疗是综合治疗和早期姑息治疗的重要基石，结合营养支持、心理社会支持、物理治疗、姑息性放疗以及支气管镜下气道干预，可提高治疗耐受性并改善生活质量。此外，还应提供戒烟咨询。 图1总结了LS-SCLC和ES-SCLC的治疗方案。 局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）  同步放化疗 对于大多数LS-SCLC患者，同步化疗与放疗联合铂类-依托泊甙（ platinum-etoposide ）仍是标准治疗方案。通常首选顺铂，但若存在肾功能不全、听力下降、神经病变、体弱或耐受性差的情况，可考虑使用卡铂；一项大型退伍军人事务部研究发现，不同药物之间无显著生存差异。在放化疗期间应避免使用辅助骨髓生长因子(Adjunctive myeloid growth factors)，因为在SWOG 8812期临床试验中，使用GM-CSF（粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子）与治疗相关死亡率升高、严重血小板减少及非血液毒性增加有关。 当患者能够耐受时，同步放化疗通常优于顺序治疗。JCOG 9104研究显示，同步治疗患者的中位总生存期更长（mOS：27.2个月 vs. 19.7个月；P=0.097），而荟萃分析也支持缩短从治疗开始到放疗完成的时间间隔可改善生存率。对于年龄较大、体质虚弱或器官功能较差的患者，由于同步治疗可能带来较高的血液毒性，因此顺序治疗仍为合适选择。 最佳的放疗剂量和分次方案仍存在争议。在具有里程碑意义的Intergroup 0096试验中，每日两次（BID）、共30次、总剂量45 Gy的放疗显示出最强疗效，其总体生存率（OS）优于每日一次、共25次、总剂量45 Gy的方案（5年OS为26% vs. 16%；P = 0.04）。然而，由于每日两次放疗的组织安排负担较大，每日一次高剂量（66–70 Gy）放疗也是一种可接受的替代方案，CONVERT和CALGB 30,610试验表明，其生存率和毒性与每日两次45 Gy BID放疗相当。此外，包括40次每日两次、总剂量60 Gy的加速治疗方案，以及30次每日两次、总剂量54 Gy的同步推量化疗（SIB）方案等高剂量加速方案（Higher-dose accelerated regimens）也已证实能带来生存优势，且未增加毒性反应。 根治性手术仅适用于少数临床分期I–IIA期（T1–2，N0，M0）患者。首选手术方式为肺叶切除术并清扫纵隔淋巴结，随后应进行四周期辅助化疗。 用Durvalumab巩固治疗 在放化疗后使用Durvalumab进行巩固治疗的获批，标志着LS-SCLC（局限期-小细胞肺癌）管理领域的一项重大突破。第三期ADRIATIC试验显示，Durvalumab相较于安慰剂具有显著的总体生存期（OS）优势（55.9个月 vs 33.4个月，HR 0.73），且无论患者此前的放疗方案、化疗方案或是否接受过PCI（放射性核素靶向治疗），均表现出一致的获益。该试验设计支持了为期两年的巩固治疗方案，并在整个治疗期间持续观察到PFS（无进展生存期）的获益（24个月PFS为46.2% vs 34.2%），这与LS-SCLC早期复发的典型模式相吻合。治疗期间及治疗结束后，应密切监测患者的免疫相关毒性；尽管肺炎较为罕见，但仍存在相关风险（Durvalumab的为3.1%，安慰剂的为2.6%）。ADRIATIC试验采用根据是否接受PCI进行分层随机化，但研究者明确指出，该试验未具备亚组比较所需的样本量。分析结果表明，无论是否接受PCI，都应使用Durvalumab，且不建议因未接受PCI（预防性颅脑照射）而停用Durvalumab。Barbie等人在2025年ASCO探索性分析中，使用 cCRT（同步放化疗）前的肿瘤组织，比较了早期进展者（early progressors，EP，PFS <6个月）与长期无进展生存者（long-term progression-free survivors，LTP，PFS >12个月）在两组中的情况。结果显示，在Durvalumab组中，LTP患者的T细胞炎症标志物（T-cell inflamed signature，TIS）和干扰素基因激活通路（Stimulator of Interferon Genes，STING）表达水平较高，但在安慰剂组中未见此趋势。作者推测，LTP患者体内存在更有利于免疫治疗反应的T细胞炎症微环境。DeLLphi-306（NCT06117774）是一项正在进行的III期临床试验，纳入了经治疗后无进展的LS-SCLC患者，随后随机分配接受 tarlatamab维持治疗或安慰剂。主要终点为BICR评估的PFS和OS。由于该试验在ADRIATIC研究确立巩固治疗方案为标准之前就已设计，因此对照组为安慰剂而非Durvalumab，结果可能难以解读，无法证明其优于Durvalumab。此外，安慰剂组在进展后接受化疗免疫治疗和 tarlatamab作为二线治疗，可能会混淆任何疗效差异。ADRIATIC 研究团队曾指出，复发时采用化疗免疫治疗可能有助于解释安慰剂组中令人意外的中位总生存期达33.4个月。对于以根治为目标的胸部放疗后患者群体，尚不明确T细胞受体激动剂的毒性。为解答这些问题，正在进行的PrE0512试验（NCT07637513）正在评估 tarlatamab联合 durvalumab与单独使用 durvalumab的疗效。这项非盲、随机对照试验纳入已完成根治性（definitive） 放化疗的患者，随机分配接受tarlatamab与durvalumab联合巩固治疗或仅使用durvalumab治疗，目前尚未公布疗效结果。对于切除的LS-SCLC患者，通常在患者体力状况良好时推荐进行辅助化疗；已有证据表明，美国国家癌症数据库队列显示，辅助化疗的HR值为0.78（95% CI 0.63–0.95），而化疗联合颅内放疗的HR值为0.52（95% CI 0.36–0.75）。目前，辅助性durvalumab仅被推荐用于初始主要的放化疗的场景，尚无证据支持其在切除术后使用=。目前正在进行一项名为“Alliance Foundation Trial”（NCT07149363）的二期单臂设计研究，旨在评估完全切除的小细胞肺癌患者接受巩固治疗的效果。该治疗方案为在完全切除的T1–T2、N0–1、M0 SCLC患者中联合使用铂类药物和依托泊苷以及Durvalumab。 LS-SCLC中的颅内治疗 预防性颅脑照射（PCI）在以往研究中曾被证实可减少脑转移，并改善对化疗和放疗反应的LS-SCLC患者的总生存率。然而，这些研究发生在常规进行基线脑部MRI分期之前，尤其是在病理分期为I期（T1-2, N0）的患者中，后续分析并未一致证实颅内放疗或生存获益。此外，PCI还可能引起神经认知毒性及功能下降，因此通常不建议用于60岁以上患者或存在较差体能状态、基础神经认知功能受损的患者。 目前的临床实践应根据患者的年龄、体能状况、基础认知功能、疾病分期以及患者意愿，个体化选择PCI与MRI监测方案。无论是否接受PCI，所有患者均应接受脑部MRI监测。若决定实施PCI，应在开始使用durvalumab前完成，并可考虑联合使用美金刚及保护海马技术以减轻神经认知功能下降（详见“颅脑照射”部分）。 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线诱导化疗免疫治疗 铂类-依托泊苷已作为ES-SCLC一线治疗的基础超过二十年。尽管初始反应率较高，但早期复发仍较常见，长期生存率仍然较低。 将免疫治疗与化疗联合应用，成为ES-SCLC领域首个重大治疗突破。基于IMpower133试验，阿特珠单抗（Atezolizumab）成为首个获批用于该适应症的免疫检查点抑制剂。该试验显示，与单纯化疗相比，联合化疗免疫治疗在中位无进展生存期（mPFS 5.2个月 vs. 4.3个月；HR 0.77）和总生存期（OS 12.3个月 vs. 10.3个月；HR 0.70）方面均表现出显著改善。随后纳入无症状脑转移患者的CASPIAN研究推动了度伐利尤单抗（Durvalumab）的获批，结果显示其与单纯化疗相比，在中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）方面同样具有显著改善效果（mOS 13.0个月 vs. 10.3个月；HR 0.73）。 继PD-L1抑制剂获批之后，多项并行试验评估了PD-1抑制剂派姆单抗（Pembrolizumab）和纳武单抗（Nivolumab），但未能获得显著的总生存期获益，因此未被批准使用。相比之下，另一种PD-1抑制剂斯鲁利单抗（serplulimab）在中国获批，依据ASTRUM-005试验结果，与单独化疗相比，在化疗联合免疫治疗下显著改善了无进展生存期（mPFS，5.7个月 vs 4.3个月；HR 0.48）和总生存期（mOS，15.4个月 vs 10.9个月；HR 0.63）[53]。值得注意的是，斯鲁利单抗的总体生存率在数值上优于阿特珠单抗（atezolizumab）和度伐利尤单抗（durvalumab），这一差异可能与其对PD-1更高的亲和力、同时阻断PD-L1和PD-L2信号通路的能力、纳入的主要是亚洲人群，以及研究中非吸烟者比例更高有关，但需谨慎对待跨试验的比较。正在进行的ASTRIDE试验（NCT05468489）将比较斯鲁利单抗与阿特珠单抗在一线联合化疗治疗ES-SCLC中的疗效。 此外，PD-L1抑制剂阿得贝利单抗（adebrelimab）以及PD-1抑制剂特瑞普利单抗（toripalimab）和替雷利珠单抗（tislelizumab）也分别基于CAPSTONE-1、RATIONALE-31和EXTENTORCH试验在中国获批。一项随机临床试验的荟萃分析表明，PD-1和PD-L1抑制剂的疗效相当，但PD-L1抑制剂在≥3级不良事件、任何级别免疫相关不良事件以及≥3级免疫相关不良事件的发生率方面更低（p < 0.01）。 一线化疗联合免疫治疗可导致化疗和免疫检查点阻断引起的毒性反应，但在关键性试验中，化疗联合免疫治疗与单纯化疗的3–4级不良事件发生率相当。化疗相关的骨髓抑制是最主要的毒性表现，其中中性粒细胞减少是最常见的不良事件；疲劳、恶心/呕吐和脱发也具有临床意义。加入免疫治疗后，可能出现免疫相关不良反应（irAEs），尽管皮疹和甲状腺功能减退最为常见，但肺炎、肝炎和结肠炎等则为罕见但可能严重的并发症。 应考虑采取辅助支持性医疗策略以减轻这些毒性。可在化疗联合免疫治疗期间使用G-CSF或曲美替尼来预防骨髓抑制。曲拉西利（Trilaciclib）是一种CDK 4/6抑制剂，通过诱导造血干细胞短暂的细胞周期阻滞来发挥骨髓保护作用，已证实可降低严重中性粒细胞减少、中性粒细胞缺乏发热、贫血和血小板减少的发生率。对于预计需接受芦比替定（lurbinectedin.）维持强化治疗的患者，应特别考虑使用曲拉西利。此外，为预防化疗引起的恶心呕吐，三药止吐方案（A three-drug antiemetic regimen）也必不可少。 维持治疗策略 尽管大多数ES-SCLC肿瘤最初对铂类药物敏感，但即使在接受化疗免疫治疗后，疗效也往往难以持久。因此，维持强化治疗已成为延长一线治疗效果的策略（表1）。 IMpower133和CASPIAN试验确立了在ES-SCLC中使用维持免疫治疗作为标准做法，即对于诱导化疗免疫治疗后无疾病进展的患者，继续接受维持免疫治疗，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。虽然尚未开展随机对照试验来量化这一益处，但IMpower133试验的事后分析显示，在接受阿特珠单抗维持治疗与安慰剂组相比，中位无进展生存期（mPFS）显著改善（2.6个月 vs. 1.8个月；HR 0.63），中位总生存期（mOS）也显著提高（12.5个月 vs. 8.4个月；HR 0.59）。 IMforte试验研究了在符合条件的、无脑转移且适合接受治疗的患者中，将合成生物碱芦比替定（lurbinectin）加入免疫治疗维持方案，随机分为芦比替定联合阿特珠单抗组或仅使用阿特珠单抗组。与单独使用阿特珠单抗相比，联合治疗在维持治疗开始后的随机化时测量的无进展生存期（mPFS）方面表现出显著改善（5.4个月 vs. 2.7个月；HR 0.54），以及无进展生存期（mOS）方面也有所提升（13.2个月 vs. 10.6个月；HR 0.73）。对于诱导化疗免疫治疗后未出现疾病进展的患者。与基于化疗的强化治疗类似，联合治疗组的血液毒性较高。为减少中性粒细胞缺乏相关发热，建议使用G-CSF预防，同时可考虑使用trilaciclib 以进一步降低骨髓抑制风险。实际上，对于身体状况良好、能耐受诱导治疗且无明显骨髓抑制和毒性反应、且无脑转移的患者，该方案更为适宜，因为芦比替定对中枢神经系统渗透性有限。 早期阶段的数据还表明，使用靶向DLL3的双特异性T细胞激活剂（BiTE） tarlatamab进行维持强化治疗具有潜力。根据临床前数据表明， tarlatamab可上调PD-L1表达，并与PD-L1抑制剂产生治疗协同作用，因此在第1b期DeLLphi-303研究中，评估了 tarlatamab与PD-L1抑制剂（阿特珠单抗或度伐利尤单抗）联合用药于接受诱导化疗免疫治疗且未发生进展的患者。在中位随访时间为18.4个月时，该联合方案的中位反应持续时间（DOR）为16.6个月，中位无进展生存期（mOS）为25.3个月。安全性特征与 tarlatamab单药治疗一致（详见下文），最常见的严重不良反应包括细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS；24%）、发热（7%）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS；5%）。CRS主要为1级，未导致任何因 tarlatamab而中断治疗的情况。目前正在进行的第3期DeLLphi-305试验（NCT06211036）旨在比较 tarlatamab联合度伐利尤单抗与单独使用度伐利尤单抗的疗效。此外，第3期DeLLphi-312试验（NCT07005128）正在评估 tarlatamab在一线诱导治疗和维持治疗中的应用效果。目前也在研究新型的维持治疗策略，包括基于生物标志物的方法（下文将进一步讨论）以及替代性治疗靶点。SWOG S1929二期试验评估了聚(ADP-核糖)聚合酶（PARP）抑制剂talazoparib 与atezolizumab（阿特珠单抗）联合治疗SLFN11阳性小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的疗效，结果显示该联合方案相比单独使用阿特珠单抗可延长无进展生存期（mPFS），从2.4个月延长至2.9个月（HR 0.66，80%置信区间：0.50–0.86），但总体生存期（OS）未见显著差异。尽管此项研究并未改变临床实践，但它为后续以生物标志物为导向的研究提供了概念验证。目前，Ib/II期Ideate-Lung03试验（NCT06362252）正在评估B7-H3抗体药物偶联物（ADC，下文进一步讨论） ifinatamab deruxtecan（I-DXd）在一线诱导或维持治疗中的应用。 表1 广泛期小细胞肺癌的一线及维持治疗选择。 二线治疗 塔拉妥单抗（Tarlatamab）改变了铂类药物治疗后的治疗格局。在III期DeLLPhi-304试验中，塔拉妥单抗与化疗（拓扑替康、芦比替定、氨柔比星[topotecan, lurbinectedin, amrubicin]）进行对比，结果显示塔拉妥单抗具有较长的无进展生存期（mPFS，5.3个月 vs 4.3个月；HR 0.71）和总体生存期（mOS，13.6个月 vs 8.3个月；HR 0.6）[38]。此外，在I期DeLLPhi-301试验及真实世界研究中也观察到显著的颅内活性，支持对部分接受塔拉妥单抗的患者可避免脑部放疗。 尽管疗效显著，但塔拉妥单抗因其作为生物靶向嵌合抗体（BiTE）的作用机制，具有独特的毒性特征。最严重的临床不良反应为CRS（持续性输液反应）和ICANS（间质性肺纤维化），因此需在合适的医疗环境中采用升剂量给药策略，并在前两次输注期间（第1天和第8天）实施22至24小时的密切监测。在DeLLPhi-304试验中，56%的患者出现CRS，其中大多数为1级反应（42%），且发生在首次两剂塔拉妥单抗之后；多数仅通过支持性治疗即可缓解，但有16%的患者需要使用糖皮质激素，4%的患者需使用托珠单抗（tocilizumab）。ICANS的发生频率较低，仅在6%的患者中出现，且主要为1–2级[38]。真实世界数据显示，CRS和ICANS的发生率均较高（CRS 70–80%，ICANS 40–45%），这凸显了进一步研究以明确风险因素并评估预防性策略的必要性。来自小规模单中心研究的新兴真实世界数据支持在高危患者中使用托珠单抗进行预防，以降低高危CRS的发生率。仍需进一步研究以确定对塔拉妥单抗反应的预测性生物标志物，识别CRS和ICANS的风险因素，并评估预防性策略的适用性。 此外，由于塔拉妥单抗价格昂贵、目前需要住院监测，以及治疗过程中需要多学科教育和协调以管理毒性反应，其可及性受到限制。在真实临床环境中接受治疗的患者通常比临床试验人群存在更差的体能状态和更多的合并症，这增加了门诊治疗中毒性管理方面的担忧。标准化的毒性分级、明确的毒性管理工作流程以及预防性使用托西珠单抗，可能有助于提高将塔拉妥单抗治疗转为门诊设置的可行性。 对于不适合使用塔拉妥单抗的患者，化疗仍是重要的替代方案。对于铂类敏感型疾病（铂类诱导治疗后复发超过6个月）的患者，可考虑进行铂类再挑战治疗，该疗法与拓扑替康相比，显示出更高的总体缓解率（ORR 49% vs. 25%）、中位无进展生存期（mPFS 4.7个月 vs. 2.5个月）和耐受性[72]。芦比替定、伊立替康和拓扑替康仍为其他可行选择（表2）。在条件允许的情况下，应鼓励患者参与临床试验。 表2 广泛期小细胞肺癌二线及后续治疗选择。 新兴的后续治疗方案 三线及后续治疗手段有限，且预后较差。针对B7同源蛋白3（B7-H3）和与癫痫相关的同源蛋白6（SEZ6）的新疗法正在不断涌现，在早期临床试验中已显示出良好的疗效。 B7-H3是一种跨膜蛋白，在小细胞肺癌（SCLC）中中等至高水平表达，而在正常组织中则低表达或不表达。Ifinatamab deruxtecan（I-DXd）是一种第一代抗体药物偶联物（ADC），由抗B7-H3单克隆抗体、基于四肽的可裂解连接臂以及拓扑异构酶I抑制剂组成。在II期Idiate-Lung01试验中，I-DXd在曾接受过治疗的ES-SCLC患者中显示出48.2%的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月，中位总生存期（mOS）为10.3个月[75]。亚组分析显示，此前接受过DLL3靶向BiTEs治疗的患者中ORR显著升高，而接受PD-(L)1抑制剂、芦比替定和拓扑异构酶I抑制剂治疗的患者中ORR水平相近。对于存在脑部转移病灶的患者，颅内ORR达46.2%。与其他基于拓扑异构酶I的ADC类似，I-DXd最常见的不良事件（AEs）包括恶心（43.1%）、贫血（34.3%）和中性粒细胞减少症（34.3%）。治疗相关间质性肺病（Treatment-related interstitial lung disease，ILD）是ADC已知的群体效应之一，发生率为12.4%，其中4%为≥3级。目前正在进行III期IIDeate-Lung02试验（NCT06203210），该试验比较I-DXd与化疗药物（拓扑替康、氨柔比星或芦比替定）在复发性小细胞肺癌患者中的疗效。 YL201是一种新型B7-H3 ADC，其结合了可被蛋白酶切割的连接臂，可在肿瘤微环境中实现胞外双靶点释放，并在溶酶体内实现胞内释放，同时含有拓扑异构酶I抑制剂。在一项针对多种晚期实体瘤的I/IIb期临床试验中，YL201在72例ES-SCLC患者中显示出ORR为63.9%，mPFS为6.3个月，中位DOR为5.7个月[76]。血液系统毒性是最常见的AE，但ILD的发生率较低（1%）。目前正在进行一项III期试验（NCT06612151），比较YL201与拓扑替康在复发性ES-SCLC患者中的疗效。 SEZ6是一种细胞表面蛋白，在正常情况下主要表达于大脑和眼睛，但在小细胞肺癌中则出现异常高表达[74]。ABBV-706是一种靶向SEZ6的下一代ADC，含有拓扑异构酶I（topoisomerase I）药物成分，目前正于一项I期临床试验（NCT05599984）中接受评估。初步结果显示，在80名复发/难治性小细胞肺癌患者中，客观缓解率（ORR）达到58%，且在未使用过拓扑异构酶I抑制剂及二线治疗的患者中疗效更佳。其毒性特征与其他拓扑异构酶I类ADC相似，最常见的不良反应为贫血（54%）、中性粒细胞减少（27%）和血小板减少（41%），11%的患者出现间质性肺病（ILD）。目前，II期SEZanne试验（NCT07155174）正在招募此前未接受过治疗的ES-SCLC患者，评估ABBV-706联合阿特珠单抗（atezolizumab）的疗效。 ES-SCLC中的放疗更新  巩固性胸部放射治疗 巩固性胸部放射治疗（RT）适用于对全身治疗获得完全或部分缓解的特定患者，尤其是存在残留胸部疾病以及低体积胸外病变的患者（NCCN 2A类）。三项随机试验支持该方案，显示进展控制时间（PFS）有所改善（HR 0.72，P < 0.001），且胸内进展风险降低（相对风险0.52）。尽管这些试验早于免疫治疗的出现，但巩固性RT的益处已被推广至现代临床实践，尽管在最佳治疗顺序和安全性方面仍缺乏充分数据。放疗剂量应个体化，对于预期寿命较长的患者，建议采用较高剂量（45–54 Gy）。在化疗联合免疫治疗背景下，胸部放疗的作用目前正通过RAPTOR/NRG LU007（NCT04402788）和RISE（NCT06223711）研究进行前瞻性评估。 颅脑放疗 在ES-SCLC中PCI（预防性颅脑照射）的作用已发生显著变化。当前NCCN指南优先推荐MRI监测，仅将PCI作为特定患者的考虑选项。此前，根据欧洲肿瘤研究与治疗组织（EORTC）的一项试验，PCI被普遍认为是标准治疗方案，该试验显示中位无病生存期显著改善（12.0周 vs. 14.7周，HR 0.76），以及总生存期（5.4个月 vs. 6.7个月，HR 0.68）。然而，该试验的一个关键局限在于缺乏基线脑部影像检查，这引发了对入组时未发现脑转移的担忧。一项针对26,467名ES-SCLC患者的大型荟萃分析未能在无基线脑转移患者中显示PCI对总生存期的获益（HR 0.74；p = 0.08），而日本开展的III期临床研究也发现，与密切MRI监测相比，PCI并未带来生存优势（11.6个月 vs. 13.7个月，HR 1.27，p = 0.094），进一步支持了目前更倾向于MRI监测的治疗策略。正在进行的SWOG S1827/MAVERICK试验（NCT04155034）正前瞻性评估MRI监测是否不劣于结合PCI的MRI监测方案。 全脑放疗（WBRT）一直是ES-SCLC脑转移的常规治疗方法，而立体定向放射外科（SRS）则逐渐成为病灶数目较少患者的首选方案[12]。FIRE-SCLC队列研究显示，尽管SRS的中枢神经系统进展率高于WBRT的（HR 0.37，p < 0.001），但总体生存期（OS）较优（8.5个月 vs. 5.2个月，p < 0.001）。一项对18,130名患者进行的荟萃分析同样表明，无论是否采用SRS增强治疗，SRS的总生存期均优于WBRT（HR 0.85）。一项近期的前瞻性II期试验评估了针对1–10个脑转移灶的一线SRS治疗，结果显示一年内神经功能死亡率为11%，而历史数据中WBRT的死亡率为17.5%，中位无进展生存期（mOS）为10.2个月；值得注意的是，76%的患者在整个临床过程中未接受WBRT。目前，NRG-CC009（NCT04804644）试验正在招募患者，比较SRS与保护海马区型WBRT在1–10个脑转移灶患者中的疗效。 颅脑放疗引起的神经认知毒性可通过避免影响海马区以及使用美金刚（memantine）来减轻。RTOG 0614 试验表明，与安慰剂相比，美金刚可延长认知功能下降的时间，且未增加毒性（HR 0.78，p = 0.01）。III期 NRG CC001 试验进一步显示，海马回避型全脑放=疗（HA-WBRT）联合美金刚，相较于常规WBRT联合美金刚，可降低认知功能障碍的风险（HR 0.74；P = 0.02），但无差异在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面。综上所述，这些数据支持将HA-WBRT联合美金刚作为脑部放疗期间最小化神经认知毒性的标准方案。 图1。小细胞肺癌（SCLC）的治疗方案。CT，化疗；IO，免疫治疗 生物学亚型与生物标志物  小细胞肺癌的基因组景观  小细胞肺癌（SCLC）长期以来被认为是一种基因组上具有高度同质性的病理实体，其基因组特征主要表现为TP53和RB1基因的近乎普遍的双等位基因失活。尽管存在这些经典改变，但SCLC缺乏可靠的预测性生物标志物以指导治疗选择。传统的免疫相关生物标志物，如PD-L1表达和肿瘤突变负荷，对免疫治疗反应的预测能力有限，且可靶向的致癌驱动因子也较为罕见。 分子亚型与临床转化  转录组学分析重新定义了SCLC为一种分子异质性疾病，并将其划分为四种主要亚型。SCLC-A、SCLC-N和SCLC-P分别富集了ASCL1、NEUROD1和POU2F3基因。SCLC-I则在这些转录因子表达水平较低，同时表现出炎症基因谱，伴有免疫检查点表达增加和免疫细胞浸润增强。SCLC-A和SCLC-N是最常见的亚型，通常与高神经内分泌标志物表达相关；而SCLC-P和SCLC-I则表现出较低的神经内分泌分化程度。尽管肿瘤内部和不同病灶之间存在亚型异质性，但大多数肿瘤可归入单一的主导亚型。这些亚型与不同的治疗敏感性相关，为个性化治疗选择和方案序列为研究提供了框架（图2）。对IMpower133和CASPIAN长期疗效研究的亚型分层分析表明，在SCLC-I肿瘤中，联合化疗与免疫治疗带来的获益最大。此外，新型治疗靶点的表达也存在亚型特异性差异：DLL3和SEZ6在SCLC-A中的表达最高，而在SCLC-P中最低，而B7-H3的表达则分布更为均匀[74]。临床前研究进一步揭示了可能指导新治疗策略的亚型特异性脆弱性（图2）。在SCLC-A和SCLC-N中均观察到DNA修复相关蛋白schlafen-11（SLFN11）表达水平升高，且与对DNA损伤剂（包括PARP抑制剂和铂类化疗药物）的敏感性增强有关。这些神经内分泌亚型具有较高的固有复制速率，也导致其依赖DNA损伤应答基因，从而预测对ATR（共济失调毛细血管扩张症及Rad-3相关）抑制剂敏感，尤其在SLFN11阴性肿瘤中更为明显。基于上述发现，PRISM/S2409（NCT06769126）临床试验正在评估基于生物标志物的治疗选择，以指导非小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线维持治疗，这为基于亚型的精准医学提供了概念验证。尽管取得了这些进展，但SCLC动态生物学特性仍使基于亚型的治疗策略难以在临床上有效实施。表型可塑性，即在治疗压力下分子状态之间发生转变的能力，正被越来越多地认为是治疗耐药性的核心驱动因素（图3）。新兴数据表明，治疗可能引发从神经内分泌亚型（SCLC-A和SCLC-N）向非神经内分泌亚型（SCLC-I）的转变（图3）。深入理解调控亚型可塑性的机制，最终有望实现更有效的治疗方案排序与联合策略，从而带来更持久的临床获益。 表型可塑性，即在治疗压力下分子状态之间发生转变的能力，正被越来越多地认为是治疗耐药性的核心驱动因素（图3）。深入理解调控亚型可塑性的机制，最终可能有助于制定更有效的治疗方案和联合治疗策略。 图2 。小细胞肺癌的分子亚型及其相关的治疗脆弱性。 SCLC的四种转录亚型具有不同的治疗敏感性。神经内分泌高亚型（SCLC-A和SCLC-N）表现出DLL3和SEZ6表达升高以及SLFN11表达增加，使其对DNA损伤剂（包括PARP抑制剂）更易产生反应。此外，SCLC-A还富集了由ASCL1调控的BCL2基因，使其成为使用venetoclax抑制BCL2的潜在靶点。SCLC-I则表现为炎症相关基因谱，并从免疫治疗中获益最大。  图3 SCLC表型可塑性 SCLC的特征之一是治疗过程中分子亚型的可塑性，即动态改变的能力。治疗压力可触发MYC扩增及下游NOTCH信号通路，导致从神经内分泌高亚型向神经内分泌低亚型的转变。相比之下，SCLC-P是一种更为稳定的亚型，可能表现出较低的可塑性。 结论与未来方向 尽管SCLC生物学上极具进袭性，但其治疗管理已发生显著变化。在LS-SCLC中，同步放化疗后联合巩固治疗并使用度伐利尤单抗已成为无进展患者的新标准。在ES-SCLC中，铂类-依托泊苷联合PD-L1抑制剂仍是一线治疗基础，而维持治疗方面，芦比替定联合阿特珠单抗以及二线治疗的塔拉妥单抗为传统化疗提供了更多选择。展望未来，针对新兴靶点（如B7-H3和SEZ6）的新型ADC药物研发管线不断扩展，前景广阔，但最佳治疗方案顺序仍不明确。 随着新药不断进入临床领域，多学科协作、毒性管理专家团队、专业监测资源以及真实世界数据将对维持患者生活质量、减少治疗差距至关重要。未来的进展将取决于前瞻性生物标志物验证及更优的治疗方案设计。关键问题包括：哪些患者最能从维持治疗强化中获益？DLL3靶向治疗应在何时引入？ADC应如何联合或序贯使用？以及是否能在常规实践中可靠地实现转录亚型的分型。最终，要实现疗效的持久改善，需要开展能够反映小细胞肺癌（SCLC）真实临床特征的试验，包括快速进展、中枢神经系统受累、身体虚弱以及晚期治疗可及性差等问题。