Zotiraciclib

iCell 已发表论文（2026年7月更新） Articles published online and citable BRIEF ARTICLE 01基于整合机器学习框架筛选脓毒症免疫原性细胞死亡生物标志物及综合药理筛选策略Integrative Machine Learning-Based Framework For the Identification of Biomarkers of Immunogenic Cell Death and Comprehensive Pharmacological Screening Strategy in Sepsis 本研究运用多种机器学习算法，系统筛选与免疫原性细胞死亡（ICD）进程密切相关的核心生物标志物，并深入解析其在脓毒症免疫微环境中的调控机制；同时借助高通量靶向基因筛选，挖掘具备调控作用的中药单体与小分子药物。研究取 5445 个差异表达基因（DEG）与 34 个免疫原性细胞死亡相关基因取交集，最终得到 20 个免疫原性细胞死亡相关差异表达基因。构建预测模型后发现，glmBoost 联合随机森林（RF）算法组合性能最优，筛选出 10 个关键基因；ROC 曲线结果显示 CD8A、IFNGR1、ENTPD1 三者预测效能最强。具体而言，CD8A 在样本中表达下调，其表达水平与 CD8 阳性 T 细胞浸润呈正相关，与中性粒细胞浸润呈负相关；IFNGR1、ENTPD1 表达上调，免疫浸润相关相关性趋势与 CD8A 相反。本研究构建了靶向 CD8A 与 ENTPD1 的 ceRNA 调控网络，探究二者上游非编码 RNA 调控机制。豆甾醇为玉米须、人参、黄芩中的活性成分，可与上述三个核心基因稳定结合。本研究可为后续脓毒症精准治疗的基础研究提供全新思路。 引用格式：Chen QL, Yu YB, Ou  FY, Gan HY, Zeng LX, Yang JZ, Li BB, Guo Q, Wei KL, Feng J., Zhang, JH, Yang J. Family-based integr ative genomics identifies neural–metabolic–skeletal pathways und erlying scoliosis susceptibility. iCell, 2026 Jul.4; 3(1):46-64.  doi:10.71373/DIBK7560                                                                                                                                                                                                                                           原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/66/74 BRIEF ARTICLE 02TP73 调控子宫内膜癌免疫微环境与化疗敏感性的生物信息学分析及临床意义Bioinformatics analysis and the clinical significance of TP73 in regulating the immune microenvironment and chemosensitivity of endometrial cancer 目的：子宫内膜癌是女性生殖系统高发恶性肿瘤之一。多数早期患者预后良好，但部分患者会出现肿瘤进展或治疗耐药，因此亟需寻找新型分子标志物以优化疾病诊断与治疗方案。TP73 基因在多种肿瘤发生发展过程中发挥关键作用。本研究旨在探究 TP73 基因在子宫内膜癌中的表达特征，及其与临床病理参数、患者预后、肿瘤免疫微环境和化疗敏感性的关联。方法：通过 UCSC Xena 平台获取 TCGA 与 GTEx 数据库的测序数据；采用 UALCAN 在线工具分析 TP73 表达水平与临床特征的相关性；借助 pROC 程序包绘制受试者工作特征（ROC）曲线，评估其诊断效能；利用 STRING 数据库构建蛋白质互作网络，并通过 LinkedOmics 完成 KEGG 通路富集分析；采用 CIBERSORT、GSVA 算法及 estimate 程序包开展肿瘤免疫浸润分析，依托 TISIDB 数据库挖掘 TP73 与各类免疫分子的关联；结合 CPADS、GSCA 数据库分析化疗药物半数抑制浓度（IC50），筛选潜在靶向治疗药物。结果：TP73 在子宫内膜癌组织中呈高表达，其表达水平与组织学亚型、TP53 突变状态、绝经状态显著相关（P＜0.001）；ROC 曲线下面积 AUC 值为 0.895，具备良好的诊断潜力。TP73 共表达基因网络主要富集于 RNA 转运、蛋白酶体等通路。TP73 表达与 CD56bright 自然杀伤细胞等免疫细胞浸润呈正相关，与巨噬细胞浸润呈负相关（P＜0.05），同时可调控多种免疫调节分子的表达；该基因表达水平能够影响顺铂、多西他赛等化疗药物的 IC50 数值（P＜0.05）。结论：TP73 在子宫内膜癌组织中高表达，兼具诊断与预后评估价值。该基因可通过调控肿瘤免疫微环境、改变肿瘤化疗敏感性参与肿瘤进展，有望成为子宫内膜癌精准治疗的潜在靶点。但本研究仅基于公共数据库生物信息学挖掘，未开展体外细胞实验、体内动物实验及临床样本验证，所有结论均为预测结果，暂无法证实 TP73 调控子宫内膜癌免疫微环境与化疗敏感性的真实生物学功能，这也是本研究的主要局限性。引用格式：Lu J, Yang TY, Ye JJ, Chen YY, Nong DJ, Meng LZ, Fan JT. Bioinformatics analysis and the clinical significance of TP73 in regulating the immune microenvironment and chemosensitivity of endometrial cancer. iCell, 2026 Jun.30; 3(1): 33-46. doi:10.71373/NDFQ5031                                                                                                                                                                                                                                           原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/63/70 BRIEF ARTICLE 03基于家系的整合基因组学研究筛选出调控脊柱侧凸易感性的神经 - 代谢 - 骨骼通路Family-based integrative genomics identifies neural–metabolic–skeletal pathways underlying scoliosis susceptibility 脊柱侧凸是一种具有明显家族聚集特征的复杂脊柱畸形，但其遗传机制尚未完全阐明。本研究对 34 个脊柱侧凸家系开展全外显子测序（WES），筛选出可能影响疾病易感性的候选单核苷酸多态性（SNP）。为建立基因组变异与转录调控之间的关联，本研究采用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）方法，整合上述测序数据、eQTLGen 数据库的顺式表达数量性状位点（cis-eQTL）汇总统计数据，以及 FinnGen R12 数据库的脊柱侧凸全基因组关联研究（GWAS）数据。经过数据统一校正与筛选（PSMR＜0.05，PHEIDI＞0.05），我们筛选出 31 个同时存在于家系候选 SNP 与 eQTL 关联位点的共有基因。其中，长非编码 RNA LINC00299 与 NPIPB11 存在显著共定位信号，且 LINC00299 的表达水平与脊柱侧凸发病风险呈负相关。功能注释结果进一步提示，NCAM1、AGPAT3、SMIM12 及 CTSH 是串联神经发育、脂质代谢、线粒体能量调控与骨重塑过程的核心致病关键基因。综上，该研究揭示了脊柱侧凸多系统交互的遗传结构，并提出神经 - 代谢 - 骨骼通路可作为精准诊断与靶向治疗的潜在研究靶点。 引用格式： Li XC, Lin ZR, Chen XS, Zhu ZX, Zhang R, Wang WJ, Zhou WY, Yang L, He Y, Jiang LH, Huang GD, Liang Q. Family-based integr ative genomics identifies neural–metabolic–skeletal pathways und erlying scoliosis susceptibility. iCell, 2026 Jun.30; 3(1):23-31.  doi:10.71373/DIBK7560                                                                                                                                                                                                                                           原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/64/69 BRIEF ARTICLE 04RNA 结合蛋白（RBP）磷酸化在 RNA 异常病变中广泛的调控作用The widespread regulatory role of the phosphorylation of RNA-binding proteins (RBPs) in RNA abnormalities 蛋白质磷酸化是一种普遍存在的翻译后修饰，可调控肿瘤发生过程中的细胞信号转导与细胞功能。本研究构建泛癌磷酸化蛋白质组图谱，并重点聚焦 RNA 结合蛋白（RBP）；结果显示，肿瘤组织与配对癌旁正常组织间的差异磷酸化位点显著富集于 RNA 结合蛋白上。上述数据表明，磷酸化可通过 RNA 结合蛋白介导的 RNA 紊乱放大致癌信号。在所有 RNA 结合蛋白中，核仁素（NCL）第 76 位苏氨酸位点磷酸化（NCL T76）在多种肿瘤中表达上调，且与患者不良预后及 RNA 加工广泛异常密切相关。本研究系统绘制了该关键 RNA 结合蛋白磷酸位点的上游激酶 - 底物调控网络、可靶向小分子化合物，以及由该修饰引发的各类下游 RNA 紊乱事件。联合多组学分析与体外细胞实验证实，细胞周期蛋白依赖性激酶 2（CDK2）是介导 NCL T76 磷酸化的上游激酶。小分子抑制剂 TG-02 可有效抑制 CDK2 诱导的 NCL T76 位点磷酸化。本研究证实，RNA 结合蛋白磷酸化是各类肿瘤中普遍存在的调控层级，能够重塑 RNA 调控网络；同时明确 NCL T76 为关键功能位点，阐明其上游调控机制，并提出 CDK2-NCL T76 信号轴具备临床靶向治疗潜力。 引用格式：Liu ZY, Li JW, Cui P, An SQ, Leng J. The widespread regulatory role of the phosphorylation of RNA-binding proteins (RBPs) in RNA abnormalities. iCell, 2026 Apr.24; 3(1):12-22.  doi:10.71373/INFJ8940                                                                                                                                                                                                                                           原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/54 BRIEF ARTICLE 05BioPE-RV：结合提示工程与显式规则验证的生物医学关系提取新范式BioPE-RV: A New Paradigm for Biomedical Relation Extraction Integrating Prompt Engineering and Explicit Rule Verification 传染病仍是威胁人类健康与社会经济发展的重大公共卫生难题。因此，解析病毒感染机制是实现疾病有效防控的关键。生物医学文献中记载了海量基因与蛋白质间的调控关联，精准提取这类关联是构建分子调控网络、支撑后续生物学研究的基础前提。近年来，大语言模型在生物医学信息抽取任务中展现出巨大应用潜力。但将其用于调控关系抽取时，该类模型仍存在系统性缺陷：易将共表达关系误判为调控关系、过度推导链式因果、对实验背景理解不足，上述问题会大幅降低抽取结果的可信度。为解决上述难题，本文提出一种融合大模型候选生成与显式生物学逻辑校验的调控关系抽取框架 ——BioPE-RV。该框架首先利用大语言模型从文本中生成候选调控关系，随后通过多层级逻辑约束（实体有效性、调控主体明确性、语义一致性、因果链完整性、实验场景合理性）对候选结果进行迭代校验与筛选。基于新冠病毒相关生物医学文献开展的实验结果表明：将生成式模型与可解释生物学逻辑约束相结合，能够显著提升调控关系抽取结果的可靠性与可复现性。 引用格式： Yang YN, Li XR, Zhou YJ, Lyu TW, He YX, Zhou JP, Pan XY, Hu YL. BioPE-RV: A New Paradigm for Biomedical Relation Extraction Integrating Prompt Engineering and Explicit Rule Verification. iCell, 2026 Apr.24; 3(1):1-11. doi:10.71373/DIBK7560                                                                                                                                                                                                                                                             原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/45 BRIEF ARTICLE 06环状RNA circR-4600通过与DVL3和DAB2相互作用抑制自噬，从而抑制肝细胞癌的进展Circular RNA circR-4600 inhibits hepatocellular carcinoma progression by suppressing autophagy through DVL3 and DAB2 interaction 环状RNA（circRNA）在肝细胞癌（HCC）的自噬调控中起着关键作用;然而，这一监管背后的具体机制仍然不甚清楚。本研究探讨了环R-4600在HCC中的作用和机制，旨在识别新的治疗靶点以提升患者预后。利用环RNA微阵列分析评估了六名患者环RNA在HCC及邻近非肿瘤组织中的差异表达。RNA下拉结合ESI-FT-ICR-MS鉴定DVL3为与circR-4600相互作用的RNA结合蛋白。进行了功能性检测，包括HCC细胞系的过表达和敲低实验，以及体内研究，以评估其效果。结果显示，circR-4600在HCC组织中的表达显著降低，与预后不良呈负相关。circR-4600的过度表达抑制了HCC细胞的增殖、迁移和体外侵入，并减少了体内肺转移。机制上，circR-4600与DVL3相互作用，抑制了ATG5介导的自噬。该效应减弱了DVL3对DAB2的抑制活性，导致LC3B表达减少，抑制上皮-间充质过渡，并增加P62积累。总之，circR-4600通过DVL3和DAB2调节自噬，从而抑制HCC的进展，并为其作为治疗靶点的潜力提供了见解。 引用格式： Wang G, Zhu SL, Chen ZZ, Yuan YL, Wei QX, Wang HW, Yang T, Cai L, Zou XS, Nong WQ, Chen QC, Li LQ, Deng XF, Wu FX, Luo HL. Circular RNA circR-4600 inhibits hepatocellular carcinoma progression by suppressing autophagy through DVL3 and DAB2 interaction. iCell, 2025 Dec.31; 2(4):163-179. doi:10.71373/XEDR3565                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                         原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/40/48 BRIEF ARTICLE 07 广西东方斑犀鸟Densvirus的检测及遗传特征 Detection and genetic characterization of Densvirus from Oriental Pied hornbill in Guangxi, China 细小病毒科（Parvoviridae）的细小病毒属（Densovirus）成员可感染多种无脊椎动物和脊椎动物宿主，但其在鸟类中的存在情况仍知之甚少。细小病毒在控制昆虫种群数量以及通过营养相互作用可能影响脊椎动物宿主方面发挥着重要的生态作用，这一点已日益受到重视。本研究调查了分布于东南亚和中国南方的东方斑犀鸟（Oriental Pied hornbird）体内的细小病毒。我们收集了13份粪便样本，并采用病毒宏基因组学和分子生物学技术进行分析。PCR检测在两份样本中检测到细小病毒，并成功获得了两个毒株（GBF3和GBF4）的完整基因组序列。对保守的NS1和VP1区域的系统发育分析表明，这两个毒株均属于细小病毒属（Densovirus）（细小病毒亚科Densovirinae），并与先前在山雀（Parus major）中发现的PmDNV-JL毒株聚类密切。这些发现首次从基因组层面证实了东方斑犀鸟体内存在DNV，强调了跨物种传播的可能性以及鸟类作为节肢动物相关病毒生态宿主的重要性。我们的研究还揭示了DNV在自然生态系统中的病毒多样性、宿主适应性和进化动态。未来的研究应探索DNV在鸟类宿主中的复制能力和致病潜力，以评估其流行病学意义。 引用格式： HASSAN, N.; Li LX; Giergiel, M.;  Que TC. Detection and genetic characterization of Densvirus from Oriental Pied hornbill in Guangxi, China. iCell, 2025 Dec.31; 2(3):156-162. doi:10.71373/PILY3289                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/23/47 ARTICLE REVIEW 08 免疫信息学中的人工智能：从多组学到精准免疫学 Artificial Intelligence in Immunoinformatics: From Multi-Omics to Precision Immunology 免疫系统是一个多层次、自适应的网络，其行为在分子、细胞、组织和时间维度上不断涌现。因此，现代免疫学产生了高维且异质的数据集，这对传统的分析假设提出了挑战。涵盖机器学习和深度学习的人工智能技术，正日益成为从这些数据中提取结构、进行预测并生成可执行见解的核心范式。本综述概括了人工智能如何变革现代免疫学的关键步骤，包括：从测序和免疫组库分析到抗原特异性识别及疫苗设计的表位优先筛选；从单细胞和空间图谱到免疫状态推断与细胞间通讯解析；以及从多组学整合到免疫治疗反应的预测与优化，如免疫检查点阻断疗法和基于CAR的疗法。我们比较了几大主流模型家族的优势与局限，包括卷积与循环网络、图神经网络、生成模型以及基于Transformer的架构，重点阐述了其归纳偏置如何与免疫学问题相契合。此外，我们也探讨了广泛应用的障碍，如数据标准化与元数据质量、可解释性与不确定性校准、计算成本，以及基准测试性能与临床可泛化性之间的差距。最后，我们提出了一条发展路线图，以实现可解释且具有不确定性意识的高可靠性模型、跨中心的数据共享与基准测试、结合扰动实验的干湿闭环验证，以及面向个性化免疫诊断和治疗的临床可部署流程。 引用格式： Liu ZY, An SQ, Li W. Artificial Intelligence in Immunoinformatics: From Multi-Omics to Precision Immunology. iCell, 2025 Dec.31; 2(4):180-183. doi:10.71373/SAOV9257                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/46/45 BRIEF ARTICLE 09HiOmics 2.0：生物医学研究中多组学分析的一体化智能云平台HiOmics 2.0: An All-in-One Intelligent Cloud Platform for Multi-Omics Analysis in Biomedical Research 高通量测序和质谱技术的飞速发展给多组学数据分析带来了诸多挑战，包括工作流程碎片化、交互响应缓慢以及结果可重复性有限。为了解决这些问题，我们推出了 HiOmics 2.0 (https://henbio.com)，一个经过大幅升级的云平台。其核心创新在于分层任务调度系统，该系统将轻量级的交互式任务与计算密集型的分析流程解耦，并通过专用 API 集群实现实时响应。这一重新设计将常用分析图的生成时间从 30 秒以上缩短至 5 秒以下（提升超过 80%），实现了与本地桌面软件相媲美的响应速度。在此基础上，该平台新增了单细胞转录组学、蛋白质组学、代谢组学、病原体检测和孟德尔随机化等模块。因此，HiOmics 已从一系列独立工具发展成为一个支持系统性生命科学研究的集成基础设施。该统一平台使用户能够完成从数据预处理和多组学挖掘到模型开发和可视化的端到端研究工作流程。截至2025年11月，HiOmics 2.0集成了453种分析工具，累计获得来自全球用户的112,957次访问，并完成了36,726项分析任务。代表性案例研究表明，该平台在基础研究和临床转化方面均具有实用价值。总而言之，通过架构创新和功能集成，HiOmics 2.0为生命科学研究提供了一个高效、易用且可复现的一体化解决方案。引用格式： Zhang ZN, Tang YY, He YL, Xu Y, Lu ZW, He KM, Qiu H, Huang YJ, Huang J, Pu HH, Hu YL. HiOmics 2.0: An All-in-One Intelligent Cloud Platform for Multi-Omics Analysis in Biomedical Research. iCell, 2025 Dec.31; 2(3):118-125. doi:10.71373/PILY3289                                                                                                                                                    原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/43/43 BRIEF ARTICLE 10 利用多维转录组学对肺鳞状细胞癌肿瘤微环境进行动态分析 Dynamic Profiling of the Tumor Microenvironment in Lung Squamous Cell Carcinoma by Multidimensional Transcriptomics 肺鳞状细胞癌 (LSCC) 的治疗选择仍然有限，且因 TNM 分期而异。实现精准的、分期依赖性的治疗需要了解肿瘤微环境 (TME) 在疾病进展过程中的变化。因此，我们研究了与分期相关的 TME 变化，并探索了基于多维转录组数据的预后策略。在本研究中，我们整合了单细胞 RNA 测序 (scRNA-seq)、空间转录组学 (ST) 和批量 RNA 测序 (bulk RNA-seq) 技术，全面表征了 LSCC 进展不同阶段的 TME。LSCC 的 TME 在 TNM 分期中表现出显著的异质性。值得注意的是，SPP1⁺ 巨噬细胞的比例从疾病早期到晚期逐渐增加，并且与免疫抑制活性的增强相关。我们构建了一个基于IV期和I期SPP1⁺巨噬细胞差异表达基因的预后模型。我们发现SPP1⁺巨噬细胞和成纤维细胞在肿瘤边缘表现出最频繁的配体-受体相互作用。我们的研究揭示了喉鳞状细胞癌（LSCC）肿瘤微环境（TME）的阶段依赖性重塑，并强调了SPP1⁺巨噬细胞亚群是肿瘤进展的关键因素。基于SPP1⁺巨噬细胞的预后模型可能有助于风险分层，并为未来的治疗策略提供指导。 引用格式： Sun DD, Liu ZX, Gu JQ, Wang QL, Gu AX. Dynamic Profiling of the Tumor Microenvironment in Lung Squamous Cell Carcinoma by Multidimensional Transcriptomics. iCell, 2025 Dec.31; 2(3):126-138. doi:10.71373/WEQA7681                                                                                                                                                                                         原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/49/44 ARTICLE REVIEW 11 牙龈间充质干细胞与炎症微环境之间的相互作用Crosstalk Between Gingival Mesenchymal Stem Cells and the Inflammatory Microenvironment 牙龈间充质干细胞（GMSCs）与其他间充质干细胞（MSCs）具有相似的生物学特性，但也具有一些优势，例如易于获取（技术和伦理限制相对较少）、增殖能力更强以及形态特征更稳定。GMSCs的生物学功能与其炎症微环境之间存在密切的双向相互作用：炎症因子可以调节GMSCs的免疫调节和组织修复能力，而GMSCs反过来又可以重塑局部微环境，抑制过度炎症反应并促进组织再生。本文将探讨GMSCs在各种病理生理条件下的生物学特性和功能变化，旨在为GMSCs在组织再生和治疗过程中的免疫调节机制提供新的见解。 引用格式： Mai QL, Zheng SG. Crosstalk Between Gingival Mesenchymal Stem Cells and the Inflammatory Microenvironment. iCell, 2025 Dec.31; 2(3):147-155. doi:10.71373/NGLC9352                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/44/46 BRIEF ARTICLE 12揭示鼻咽癌的致病基因：孟德尔随机化与单细胞测序的综合方法 Revealing Causal Genes in Nasopharyngeal Carcinoma: An Integrated Approach of Mendelian Randomization and Single-Cell Sequencing 鼻咽癌（NPC）是一种具有复杂遗传基础和高度异质性肿瘤微环境的恶性肿瘤。本研究旨在利用孟德尔随机化（MR）识别与NPC风险因果相关的基因，并通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据阐明其细胞类型特异性表达模式及疾病相关性。从基因表达综合录（GEO）中获取了NPC和非肿瘤鼻咽组织的大规模转录组数据集，以识别共享的差异表达基因（DEGs）。从OpenGWAS检索了与这些基因对应的表达定量性状位点（eQTLs），并从FinnGen数据库中获取了NPC全基因组关联研究（GWAS）的总结统计数据。基因表达水平（以eQTL表示）被用作MR分析的暴露指标，包括Wald比率、逆方差加权（IVW）、MR-Egger和加权中位数方法。为将遗传发现与疾病生物学联系起来，采用标准分析流程整合、批次校正和注释NPC和非肿瘤样本的scRNA-seq数据集。系统评估了MR鉴定基因的细胞类型特异性表达模式及肿瘤-非肿瘤表达差异。共识别出494个共享DEGs，其中313个基因符合MR分析资格。MR分析识别出五个与NPC风险可能因果相关的基因：TMEM200A和THBS2为保护因子，MFSD4、PSPH和VPREB3为风险因子。单细胞分析显示这些基因在NPC肿瘤微环境中具有独特的细胞类型特异性表达模式。值得注意的是，TMEM200A在成纤维细胞和T细胞中富集，THBS2在成纤维细胞中富集，MFSD4在内皮细胞中富集，PSPH在上皮细胞中富集，VPREB3在B细胞和浆细胞中富集。此外，这些基因中的若干在特定细胞群内肿瘤与非肿瘤样本之间表现出显著表达差异，提供了直接的细胞证据，将MR识别的遗传风险信号与NPC相关的生物过程联系起来。通过将孟德尔随机化与单细胞转录组分析相结合，本研究连接了NPC中遗传因果推断与细胞类型已解决的疾病生物学。已识别的基因表现出独特的细胞定位和肿瘤相关表达变化，突出了免疫、间质、内皮和上皮区室对NPC易感性的影响。这些发现为理解NPC的发病机制提供了完善框架，并为未来功能性和治疗性研究提供了潜在靶点。 引用格式： He YX, Han B, Pan XY, Zhou JP, Lv TW, Li XR, Zhou YJ, Yang YN, Zhou QN, Liu TT, Hu YL. Revealing Causal Genes in Nasopharyngeal Carcinoma: An Integrated Approach of Mendelian Randomization and Single-Cell Sequencing. iCell, 2025 Dec.25; 2(3):108-117. doi: 10.71373/KKRB6502                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/30/41 ARTICLE REVIEW 13人工智能在单细胞生物学中的应用：从表征学习到预测建模Artificial Intelligence for Single-Cell Biology: From Representation Learning to Predictive Modeling 虽然单细胞测序技术提供了高分辨率的细胞异质性剖析方法，但其数据本质上是高维、稀疏、噪声大，且深受批量效应和有限注释的影响。这些特性使得人工智能（AI），尤其是深度生成和概率模型，更适合分析单单元数据。近期的人工智能框架，包括基于变分推理的 scVI 及其扩展，支持统一的规范化、表示学习、批处理修正、多模态积分及下游分析的流程。通过学习可转移的潜在表征，可以扩展专业的下游分析，如可扩展的细胞类型注释、轨迹和动态推断、细胞间通信分析、空间映射以及遗传或药理扰动反应的预测。新兴的自监督基础模型承诺在任务、组织和物种间实现可重复使用的细胞表征。解决基准测试、可解释性、不确定性量化和稳健泛化等方面的挑战，凸显了预测性和因果单细胞模型开发的未来前沿。 引用格式： Li WX, Luo YX. Artificial Intelligence for Single-Cell Biology: From Representation Learning to Predictive Modeling. iCell, 2025 Dec.31; 2(3):143-146. doi: 10.71373/YAGA2665                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/47/42 EDITORIAL 14推动STEC生物信息学培训的新时代发展Advancing STEC Bioinformatics Training for the New Era生物信息学处于生命、数据与计算科学的交汇点，对于培养创新者和推动技术转化至关重要。随着生命科学数量转变的推动，其重要性日益增长，但也面临普遍挑战：过时的课程、孤立的教学法以及不完善的终身学习框架。为应对这些问题，广东-广西-海南生物信息学教育联盟于2025年11月14日至16日在中国南宁召开会议。在STEC原则（科学、技术、工程、协作）指导下，教育者和行业专家展示了符合全球教育趋势的实际案例。该框架为应对当代生物信息教育中的七大核心挑战提供了具体策略，并为其可持续发展提供了路线图。 引用格式： Chen M., Liang H, Hu YL, et al. Advancing STEC Bioinformatics Training for the New Era. iCell, 2025 Dec.31; 2(3):139-142. doi: 10.71373/AUEH9795                                                                                                                                                    原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/42/40 BRIEF ARTICLE 15 主要灵长类动物基因组中的 ERVs 简编 A Compendium of ERVs in the Genomes of Major Primates 内源性逆转录病毒（ERVs）会整合到宿主DNA中，形成可垂直遗传的前病毒序列。这些序列不仅记录了远古逆转录病毒的历史印记，还在现代宿主基因组中发挥着重要的生物学作用。ERVs在灵长类动物基因组中的广泛分布表明，构建统一的ERV位点分布系统将有助于研究其对宿主基因组生物学和进化的影响。在本研究中，我们利用LTR_harvest软件预测灵长类动物基因组中的候选ERV序列，并进一步使用LTR_digest软件鉴定和注释这些候选序列的特征。我们编制了一个全面且注释完善的数据库（http://ervsdb.omics.henbio.com/ home/index/index.html?idx=1）。该数据库可用于获取61种灵长类动物的ERV数据和相应的邻近基因，对ERV前病毒结构进行特征分析，评估整合位点，并预测与ERV长末端重复序列（LTRs）相关的潜在调控基因功能。以黑叶猴为例，我们初步探讨了ERVs对宿主疾病抗性或易感性的潜在影响，为进一步研究其他动物的ERVs提供理论参考。 引用格式： Li YF, Jiang CL, Li LX, Zhang ZN, He YL, He KM, Lu ZW, Huang YJ, Liang BY. A Compendium of ERVs in the Genomes of Major Primates. iCell, 2025 Dec.10; 2(2):99-107. doi: 10.71373/SBHJ1439                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/32/38 BRIEF ARTICLE 16 耐药菌株集成式可扩展数据库平台的构建 Construction of an Integrated and Scalable Database Platform for Antimicrobial-Resistant Strains 抗菌素耐药性（AMR）对全球健康构成的威胁日益严峻，而现有的AMR数据库仍存在碎片化问题，更新不统一，并且在变异水平的管理工作不足。大多数公共工具（AMRFinderPlus， RGI和ResFinder）主要依赖于序列同源性，并且对实验验证的染色体突变的支持有限。这一差距限制了对抗菌耐药机制的精确解释，并阻碍了下游的计算建模工作。为此我们通过收集CARD、CNCB、NCBI和同行评审文献的多源数据，构建了一个集成且可扩展的AMR菌株数据库（OurDB）。基于生物体、蛋白质、药物、药物类别、耐药机制、变异基因和相关文献等7个核心实体，设计了一个全规范化的关系模式（1NF-3NF）。使用Python和MySQL实现数据处理和导入，并利用Flask、HTML/CSS/JavaScript和Layui开发web平台，支持实时查询、可视化和数据导出。使用AMRFinderPlus、RGI和ResFinder对肺炎克雷伯菌HS11286参考基因组进行外部基准测试。建成的系统可实现快速的数据检索（单条件查询82毫秒；多条件查询131毫秒；全表导出<1秒），交互式可视化分析和全面的变量级管理。基准测试显示，所有公共工具都能一致检测到经典的获得性耐药基因，而高可信度的染色体调节因子和突变依赖决定因子（例如，acrR, ramR, mgrB, PmrB， gyrA替代和erm(42)）则是OurDB独有的，在现有资源中基本缺失。存在-缺失矩阵和抗生素类别覆盖率分析进一步证明了OurDB在代表性不足的耐药类别（如多粘菌素和大环内酯类）中的互补价值。OurDB将经过整理的变异水平AMR知识与可扩展的web平台集成在一起，为AMR数据管理、查询和跨工具比较提供了统一的环境。该数据库通过提供实验验证的突变注释对现有的AMR检测工具进行了补充，并支持抗性进化、监测和计算预测等下游研究。未来的发展将集中在自动化数据摄取、表型关联建模和人工智能驱动的耐药性预测上。 引用格式： Pan XY, Yang LY, He YX, Zhou JP, Zhou YJ, Lyu TW, Li XY, Yang YN, Hu YL. Construction of an Integrated and Scalable Database Platform for Antimicrobial-Resistant Strains. iCell, 2025 Dec.5; 2(2):84-98. doi: 10.71373/VTXZ5661                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                          原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/28/36 BRIEF ARTICLE 17 基于BiLSTM的方法研究穿山甲假基因在宿主-病原体免疫相互作用中的作用 Investigating the Role of Pangolin Pseudogenes in Host-Pathogen Immune Interactions: A BiLSTM-Based Approach 本研究将双向长短期记忆（BiLSTM）深度学习框架与生物信息学方法相结合，阐明穿山甲假基因在蜱传病原体与宿主免疫相互作用中的功能作用。我们开发了一种新的BiLSTM自编码器模型，该模型结合了动态权重位置编码和多头自注意机制，有效地捕获假基因序列特征，同时克服了传统分析方法固有的局限性。对中华穿山甲（GCF_030020395.1）和马来亚穿山甲 （GCF_001685135.1）基因组组装进行全基因组筛选，分别鉴定出3209个和2035个假基因。随后的过滤产生了94个免疫相关的同源基因，分为10种不同的免疫系统通路。我们的分析揭示了穿山甲假基因的显著物种特异性变异和功能可塑性：中国穿山甲LILRA6假基因：所鉴定出的14个变异体通过特定的氨基酸缺失调节细菌识别和炎症反应。干扰素受体假基因（如XP_036870501.1）：关键突变破坏JAK-STAT信号通路功能。Toll样受体（TLR）假基因：重构误差值（范围从28.149到68.957）与结构完整性密切相关。值得注意的是，巨穿山甲序列KAK2502118.1中LRR结构域的破坏（误差= 65.986）表明存在一种适应性免疫策略。此外，我们还发现了穿山甲衍生的52 kDa序列与爪哇花蜱8.9 kDa唾液蛋白酶之间的存在潜在分子相互作用，为蜱传疾病的传播机制提供了新的见解。本研究首次应用深度学习来阐明穿山甲假基因的功能作用，证实了它们在免疫抵抗中的积极参与。该研究为研究宿主-病原体相互作用建立了一个新的范例，并为蜱传疾病监测和控制的基础数据分析提供了关键依据。 引用格式： Que TC, Zhang ZN, He YL, Wu QY, He JY, Yang XN, Chen PY, Qiu H, Liu YK, Zhang H, Liu WJ. Investigating the Role of Pangolin Pseudogenes in Host-Pathogen Immune Interactions: A BiLSTM-Based Approach. iCell, 2025 Nov.28; 2(2):68-83. doi:10.71373/PZDB5938                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                    原文链接：https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/34/34 BRIEF ARTICLE 18 JNK1下调赋予成纤维细胞乳腺上皮细胞的命运 JNK1 downregulation confers fibroblasts with a mammary epithelial cell fate 细胞的命运从根本上是由其特定的转录模式决定，这些模式决定了细胞的身份和分化途径。此前，在我们的研究中，我们证明了包含单小分子TGFβR1抑制剂RepSox(R)的化学混合物能够通过有效下调TGFβR1表达，诱导转录模式的显著变化，并将体细胞重编程为化学诱导的乳房上皮细胞（R-iMECs）。然而，这种重编程的化学诱导的潜在分子机制仍不清楚且定义不明确，限制了其更广泛的应用。在此，为了解决这一空白，我们采用了全面的单细胞测序（scRNA-seq和scATAC-seq），系统地揭示了RepSox诱导的重编程事件，并绘制了详细的分子轨迹。重要的是，我们的综合分析表明，TGFβR1信号通路中的关键下游基因JNK1的表达在R-iMECs的转化中起着不可或缺的作用。因此，TGFβR1-JNK1信号级联可能作为成纤维细胞到乳腺上皮细胞命运决定的关键调节剂，通过转录调节协调细胞转变。这些发现为乳腺上皮细胞命运决定的复杂过程提供了有价值的机制见解，并可能为开发新型、有高效的体外大规模功能性泌乳乳腺细胞生成策略铺平道路，同时也有助于在体内进行靶向乳腺再生和修复，以推动治疗进展。 引用格式： Zhang DD, Qin LS, Liu QH,  Deng S, Lei ZG, Sun LF, Pan H, Wang ZQ, Yuan X, Wang GD, Huang  B. JNK1 downregulation confers fibroblasts with a mammary epithelial cell fate. iCell, 2025 Oct.24; 2(2):57-67. doi:10.71373/PMKJ7669                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/18/32 ARTICLE REVIEW 19 炎症性疾病中的外泌体miRNA Exosomal miRNAs in Inflammatory Diseases 外泌体miRNA是一类存在于外泌体中的非编码RNA分子。作为细胞间通讯载体，miRNA通过外泌体在细胞间传递信息，参与调控多种生理和病理过程。在炎症反应期间，外泌体miRNA能够调控炎症细胞的活化及炎症介质的释放，进而影响炎症性疾病的发展进程。基于其功能特性与表达变化，外泌体miRNA有望成为监测疾病进展的重要生物标志物。此外，由于外泌体能保护miRNA免遭RNase降解，针对外泌体miRNA内容物释放的靶向药物研发，为未来开发创新性靶向治疗奠定了基础。本综述聚焦外泌体miRNA领域，旨在系统梳理并掌握其在炎症疾病研究中的最新进展。 引用格式： Guo SF, Lou XL, Yang LY, Zhou L, Hou YQ, Zheng SG. Exosomal miRNAs in Inflammatory Diseases. iCell, 2025 Apr.8;2(1):39-53.doi:10.71373/NDAN1471                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                           原文链接： https://www.icelljoural.com/index.php/iCell/article/view/11/9 BRIEF ARTICLE 20 揭示PAM 作为透明细胞肾细胞癌的预后生物标志物和治疗靶点 Revealing PAM as a Prognostic Biomarker and Therapeutic Target in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 越来越多的证据表明，肽酰甘氨酸α-酰胺化单加氧酶（PAM）参与了重要的生理和病理过程，包括癌症的发生和进展。然而，PAM介导的通路在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中的确切作用仍然知之甚少。阐明PAM在ccRCC中的作用可能会对该疾病的发病机制提供新的见解，并提出潜在的治疗策略。本文利用来自UK Biobank的全基因组关联研究（GWAS）数据和全血eQTL数据，筛选与ccRCC相关基因，并将PAM鉴定为潜在的致癌基因。通过差异表达、预后、基因组和甲基化分析等生物信息学方法，明确PAM在ccRCC中的作用。此外，通过基因集富集分析探索 PAM的功能通路，并评估了PAM表达、免疫细胞浸润和免疫治疗反应之间的关系。随后，进行体外肿瘤表型实验，如细胞活力，伤口愈合和改良Boyden室试验，以验证生物信息学预测。研究结果显示，与癌旁正常组织相比，ccRCC组织中PAM表达水平显著升高，且其高表达与ccRCC患者无病生存期缩短有关。在ccRCC中检测到基因扩增等基因组改变，PAM表达与多种癌症途径相关。在ccRCC中，PAM的表达与免疫细胞浸润呈正相关，与免疫细胞功能呈负相关。体外功能实验显示，PAM下调可降低ccRCC细胞的增殖和迁移能力。本研究证实，PAM可作为ccRCC潜在的预后生物标志物和治疗靶点。 引用格式： Wang XY, Wu HH, Gao Y, Liu HR, Zhang YJ, Duan C, Mao XM, Yao XY, Liu K, Li B, Xu ZZ, Li YH, Gong Y, Xu H. Revealing PAM as a Prognostic Biomarker and Therapeutic Target in Clear Cell Renal Cell Carcinoma. iCell, 2025 Jun.4;2(1):13-24.doi: 10.71373/YASO5977                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                       原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/10/14 BRIEF ARTICLE 21 人内源性逆转录病毒的注释与靶点分析 Annotation and target analysis of human endogenous retroviruses 内源性逆转录病毒(ERVs)是人类基因组中重要的调控元件，可通过长末端重复序列（LTR）和编码区（gag, pol, env）参与宿主基因表达调控和疾病进展。本文基于隐式Markov模型，整合LTRharvest和LTRdigest软件，结合55个ERV相关蛋白结构域数据库，对人类基因组（GRCh38.p14）中的ERVs元件进行系统注释，并通过STRING、GO和KEGG分析了它们的潜在靶点和功能。共鉴定出47666条 HERVs 候选序列（占基因组的11.05%），其中605条结构完整，主要集中在1号和3号染色体上。结果表明，在三种蛋白质结构中，env占比最低。筛选LTR上下游20kb范围内的潜在靶基因，发现组蛋白家族基因H4C6、H2BC12以及免疫相关基因TLR2、CCR5等核心靶基因，可通过染色质重塑或免疫途径参与疾病调控。富集结果显示，这些靶标与核小体组装、先天免疫应答及癌症相关通路（单纯疱疹病毒感染、系统性红斑狼疮）显著相关。结论：本研究构建了一个全面的HERVs注释数据库，揭示了LTR的潜在调控能力，为HERVs在癌症、自身免疫性疾病及进化研究中的应用提供理论依据，也为靶向治疗策略的开发奠定基础。 引用格式： Wei HL, Liang BY, Jiang CL, Lyu TW, Li W, Meng QX, Yan TY, Pan XY, He YX, Zhou JP, Hu YL. Annotation and target analysis of human endogenous retroviruses. iCell, 2025 May.14; 2(1):1-12. doi: 10.71373/PVSC2027                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                   原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/12/12 ARTICLE REVIEW 22 从虚拟细胞挑战到虚拟器官：导航医疗人工智能模型的深水区 From Virtual Cell Challenge to Virtual Organs: Navigating the Deep Waters of Medical AI Models 单细胞分析和人工智能的最新进展使虚拟细胞的构建成为可能，这些计算实体以前所未有的分辨率模拟细胞状态和反应。“虚拟细胞世界挑战赛”等项目突出了大型人工智能模型的潜力，使其从注释转向预测和生成模拟。然而，下一个前沿领域在于从虚拟细胞到虚拟器官的跨越，其中数千种细胞类型在空间、时间和生物物理维度上相互作用。这种转变面临多项重大挑战：细胞图谱不完整、空间与纵向数据整合有限、跨尺度建模难度大，以及缺乏可靠的验证框架。克服这些障碍，需将生物学先验知识嵌入基础模型，开发多模态集成策略，并采用基于图的混合力学统计方法。数字孪生（器官或患者特异性复制品）的出现说明了虚拟器官模型如何为药物研发、毒性预测和精准医疗指导方面发挥作用。最终，从虚拟细胞到虚拟器官的发展路径，指向构建“虚拟人类”的愿景，使大规模的计算机实验成为可能。实现这一目标不仅需要技术突破，还需要协作验证，确保医疗人工智能在这些深水区导航，走向安全和变革性的临床应用。 引用格式： Qin HS, An SQ, Liang SY, Qu JP, Liang LX, Feng DP, Liu ZY, Luo ZY, Kuang XC, Sun XY. From Virtual Cell Challenge to Virtual Organs: Navigating the Deep Waters of Medical AI Models. iCell, 2025 Sep.5; 2(1):54‑56. doi: 10.71373/IQHA9494                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                        原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/22/30 BRIEF ARTICLE 23 白藜芦醇低聚物反式木质素H促进活性氧生成和载体降解抑制癌细胞活力 Resveratrol Oligomers Trans-gnetin H Promotes Reactive Oxygen Species Generation and Rictor Degradation to Suppress Cancer Cell Viability 白藜芦醇的抗氧化功能在于清除体内活性氧（ROS），其对细胞活性的影响已被广泛报道。然而，目前关于反式木质素H对细胞影响的研究尚不充分，是否具有与白藜芦醇相同的生理功能也尚未确定。本研究试图通过研究反式木质素H对多种癌细胞中活性氧、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、细胞活力、自噬和铁下垂的影响来回答这个问题。结果发现，反式木质素H可调节细胞活力、细胞增殖和自噬，但不影响铁下垂。分子实验表明，这些作用是通过ROS依赖的方式显著促进ROS的产生和抑制mTOR的激活来实现的。进一步的机制实验表明，反式木质素H通过诱导fbxw7介导的泛素化和mTORC2关键成分Rictor的降解来抑制mTOR的激活。因此，反式木质素H似乎通过一种涉及ROS-Rictor信号轴的新型调控机制，通过抑制mTORC1和mTORC2通路的激活来控制肿瘤细胞的活力。 引用格式： Lou SY, Zhang RX, Xia C, Zheng YN, Zhu MM, Feng DP, Deng L. Resveratrol Oligomers Trans-gnetin H Promotes Reactive Oxygen Species Generation and Rictor Degradation to Suppress Cancer Cell Viability. iCell, 2025 Aug.26;2(1):25‑38. doi: 10.71373/UGHK9221                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/20/27 BRIEF ARTICLE 24 Nod样受体信号通路的预后意义和免疫浸润：泛癌的综合分析 Prognostic Implications and Immune Infiltration in the Nod-like receptor signaling pathway: A Comprehensive Analysis across Pan-cancer 核苷酸结合寡糖样受体（NOD）是调节炎症、肿瘤转化、血管生成、肿瘤干细胞和化疗耐药的关键分子。本研究旨在评估NOD信号在不同癌症类型中的预后意义及其与免疫浸润的关系。本文通过整合TCGA中与NOD信号通路相关的基因表达数据与临床数据，采用单因素Cox回归分析、多因素Cox回归分析和Kaplan-Meier分析筛选出NOD通路中的预后相关基因。TRAF5是多种癌症类型中的重要预后基因，突变分析表明，携带TRAF5突变的患者生存率降低。免疫浸润分析显示，高危组和低危组效应记忆CD8+T细胞和未成熟B细胞存在差异，提示存在潜在的药物靶点。单细胞分析强调，在原发灶和转移灶组织中，TXN过表达均与患者存活率降低有关。结论：NOD信号通路（特别是TRAF5）在各种癌症类型的预后中起着关键作用。免疫浸润差异提供了治疗机会，而TXN则是新型抗癌治疗的潜在靶点。 引用格式： Meng QX, Que TC, Yan TY, Liu ZJ, Wei HL, Xie B, Liang BY, Li W, Zhang D, Jiang NL, Wang HF, Liu WJ, Hu YL. Prognostic Implications and Immune Infiltration in the Nod-like receptor signaling pathway: A Comprehensive Analysis across Pan-cancer. iCell, 2024 Nov.1;1(1):1‑12.doi:10.71373/ZAGA8611                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/2/1 ARTICLE REVIEW  25 RNA病毒介导的肿瘤发生机制 The Mechanism of RNA Virus-mediated Tumorigenesis 各种RNA病毒可导致肿瘤发生。由于这些病毒属于不同的属，它们进化出不同的肿瘤发生机制，在关键的癌蛋白、癌基因和宿主因子之间具有独特的相互作用。本文综述了两种已知的人类RNA肿瘤病毒（HTLV-1、HCV）的致瘤机制，并探讨了同为RNA病毒的SARS-CoV-2的潜在致瘤作用。 引用格式： Chen HB , Meng J, Lin LZ. The Mechanism of RNA Virus-mediated Tumorigenesis. iCell, 2024 Nov.1; 1(1):32‑34. doi:10.71373/XEWE3812                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                 原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/4/5 BRIEF ARTICLE 26 TGDD：基于基因组学的肿瘤治疗药物数据库 TGDD: A Genomics-Based Database for Tumor Treatment Drugs 随着癌症基因组学的进步，精准医学越来越多地应用于癌症治疗。然而，基因突变相关信息的碎片化和缺乏标准化的解释工具对其有效实施和临床决策提出了重大挑战。为了应对这些挑战，我们开发了肿瘤基因组药物数据库（TGDD），这是一个全面的基于基因组学的癌症药物治疗资源。它整合了来自已建立的癌症知识库（如CIViC、COSMIC和OncoKB）的基因、分子特征、癌症类型和治疗药物的数据，提供了统一和标准化的临床支持工具。目前，它包含19,557个条目，包括391个基因数据集，525种癌症类型，5,322种药物组合和8,109个突变坐标。该资源帮助临床医生制定个性化治疗计划，并支持癌症研究和药物开发。 引用格式： Li W, Xiong ZN, He KM, Zhang ZN, Wei HL, Meng QX, Yan TY, He YX, Pan XY, Hu YL. TGDD: A Genomics-Based Database for Tumor Treatment Drugs. iCell, 2024 Nov.1; 1(1):13‑16. doi:10.71373/UYBT8671                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/3/2 ARTICLE REVIEW  27 RNA结合蛋白：生物学机制及其对骨质疏松症发展的影响 RNA-Binding Proteins: Biological Mechanisms and Their Impact on Osteoporosis Development 骨质疏松症是一种常见的骨病，其特征是骨量减少和骨折风险增加，主要是由成骨细胞和破骨细胞活性失衡引起的。最近的研究强调了RNA结合蛋白（RBPs）在骨代谢调控中的关键作用，特别是在成骨细胞和破骨细胞功能中。这些蛋白质也与其他骨骼疾病有关，表明它们对骨骼健康有更广泛的影响。本文综述了RBPs影响骨细胞的分子机制，讨论了它们作为骨质疏松症治疗靶点的潜力。 引用格式： Lin LZ, Xu PJ, Mo YZ, Tan RX, Li DT. RNA-Binding Proteins: Biological Mechanisms and Their Impact on Osteoporosis Development. iCell, 2024 Nov.1; 1(1):35‑44. doi: 10.71373/LIGH9788                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                     原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/6/7 BRIEF ARTICLE 28 用于鉴定mRNA 疫苗开发中肿瘤抗原和免疫亚型的泛癌分析 Pan-Cancer Analysis for Identification of Tumor Antigens and Immune Subtypes in mRNA Vaccine Development 疫苗免疫疗法被证实对多种癌症有效，但迄今为止仍缺乏针对许多癌症类型的疫苗。本研究的目的在于筛选可用于研发泛癌种mRNA疫苗的潜在肿瘤抗原，并绘制泛癌免疫图谱，以选择合适的患者接种疫苗。本文通过收集中国胶质瘤基因组图谱（CGGA）和癌症基因组图谱（TCGA）的归一化基因表达数据和临床数据。采用基因表达谱交互分析2.0版本分析癌基因的差异表达，计算每个所选抗原的预后指数。通过cBioPortal可视化TCGA数据中潜在肿瘤抗原的基因改变，利用TIMER分析和可视化免疫浸润与已鉴定出的有效抗原表达水平之间的关联。采用一致性矩阵分析确定相应基因模块及免疫亚型；通过单因素和多因素Cox回归分析及对数秩检验，评估胶质母细胞瘤（GBM）免疫亚型的预后差异，利用Monocle软件包的降维功能，可视化TCGA和CGGA患者中免疫亚型的分布情况。结果发现，在GBM中，七种肿瘤抗原（DIRAS3、EGFLAM、FUCA1、LILRB2、MPZL2、OSMR和STC1）被确定为开发抗GBM mRNA疫苗的潜在候选抗原。根据免疫基因表达谱，将GBM分为4种免疫亚型（IS1-IS4）。IS1和IS4为免疫“热”型，意味着这类亚型的患者更有可能从疫苗治疗中受益。此外，还鉴定出6个免疫中枢基因（CLCF1、CD54、SOCS3、PLAUR、LIF和BCL3）可被作为GBM疫苗有效性的潜在生物标志物。 引用格式： Lin Y, Xu XY, Liu ZY, Chen HB, Bao Y, Meng J, Li Z, An SQ, Li YQ, Hu XP, Chu JM. Pan-Cancer Analysis for Identification of Tumor Antigens and Immune Subtypes in mRNA Vaccine Development. iCell, 2024 Nov.1; 1(1):17‑31. doi: 10.71373/FEHU5094                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                             原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/5/6 ARTICLE REVIEW  29 长新冠：现状、挑战和未来方向 Long COVID: Current Status, Challenges and Future Directions 长新冠是指新型冠状病毒感染者在感染后出现的持续性症状和健康问题。随着疫情的持续，长新冠相关研究逐渐成为全球医学界关注的焦点。目前的研究表明，长新冠的发病机制可能与免疫反应、炎症反应、神经损伤、微血管病变等因素密切相关。临床表现多样，包括但不限于疲劳、呼吸困难、认知障碍和心理健康问题。流行病学研究显示，不同人群的长新冠发病率存在显著异常，且其影响具有长期性，会严重损害患者的生活质量。目前，长新冠的诊断方法仍在探索阶段，常用评估工具包括临床访谈和问卷调查。在治疗策略方面，虽然目前还没有特异性治疗手段，但包括症状缓解、康复训练和心理支持在内的综合管理方法已显示出一定的效果。本文通过对最新研究成果的分析，旨在为临床实践和未来研究提供参考，促进对长新冠的进一步认识和应对。 引用格式： Huang LL, Huang TT, Liao YQ, He SL, Hu YL, Lv JN, Zhang YL, Xu CQ. Long COVID: Current Status, Challenges and Future Directions. iCell, 2024 Nov.1; 1(1):45‑56. doi: 10.71373/ELJT3204                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                              原文链接：https://www.icelljournal.com/index.php/iCell/article/view/7/8 iCell是一本致力于探索细胞生物学和生物医学进步的动态世界的前沿期刊。在本期杂志中，我们汇集了一系列开创性的研究，这些研究突破了我们对细胞机制、生物学人工智能和治疗创新的理解界限。从对基因调控的新见解到精准医学的变革性技术，iCell 为思想领袖和创新者提供了一个分享其开创性发现的平台。 期刊网站： https://www.icelljoural.com/index.php/iCell

综述全文原件《DeepDegradomeAstructure-awaredeeplearningframeworkforPROTAC.pdf》已上传知识星球，文章结尾处识别二维码，加入星球“生物智能研究院”领取。 以下是针对研究文档《DeepDegradome: A structure-aware deep learning framework for PROTAC and ligand generation against protein targets》的要点提炼。文档介绍了DeepDegradome，一个基于深度学习的AI框架，用于自动生成小分子配体和PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体），以解决靶向蛋白降解中的设计挑战。回复结构将分为以下几个部分，以丰富内容呈现：简介与背景、方法框架、关键特性与创新、实验结果与验证、局限性、结论与意义。我会根据文档内容，在相关部分嵌入图片标签（如Fig.1, Fig.2等），以增强可视化理解。所有图片均来自文档原内容，确保紧邻其原始描述嵌入。一、简介与背景 问题陈述：靶向蛋白降解（尤其是PROTACs）是治疗疾病的有前景策略，但设计有效的PROTACs仍具挑战性。当前方法多依赖于优化固定配体间的连接子，限制了分子结构的多样性和创新性，尤其针对缺乏明确结合位点的蛋白质。 DeepDegradome的提出：这是一个AI驱动的框架，首次将基于片段的药物发现（FBDD）与深度学习结合，实现小分子配体和PROTACs的自动生成。它不依赖预定义的“弹头”或E3配体，可直接从蛋白质结构出发进行设计。 意义：DeepDegradome通过实验验证（如WDR5和CDK9靶点），展示了其生成高亲和力、类药分子的能力，为加速药物发现提供了可扩展工具。二、方法框架 DeepDegradome的整体流程包括片段库构建、对接、配体生成和PROTAC设计。其核心步骤如下： 片段库构建：使用BRICS算法从公共数据库（如ZINC、ChEMBL）分解药物样分子，生成约10万个非冗余片段，遵循“Rule of Three”准则过滤。 片段对接与聚类：通过内部对接方法iFitDock评估片段与目标蛋白质结合位点的互补性，并基于密度聚类识别可药子区域。 配体生成：通过片段连接（linking）或生长（growing）模式组装完整分子，同时考虑蛋白质口袋的理化特征和药效团匹配。生成分子经过3D对齐、应变能和结合亲和力筛选。 PROTAC生成扩展：结合蛋白质-蛋白质对接（如WDR5与E3连接酶），设计连接子以稳定三元复合物，并使用深度学习模型DeepPROTACs评估降解潜能。 整体框架可视化： 三、关键特性与创新 结构感知设计：直接整合蛋白质三维结构信息，通过药效团模型指导片段组装，提升生成分子的结合特异性。 多功能性：同时支持小分子配体和PROTACs生成，克服了传统方法对预定义配体的依赖。 自动化与可扩展性：全流程自动化，涵盖从片段筛选到PROTAC优化，适用于大规模靶点。 评估指标丰富：包括成功率、结合得分（Vina Score）、类药性（QED）、合成可及性（SA）等，确保分子质量。四、实验结果与验证 DeepDegradome在20个蛋白质靶点上进行系统评估，并与基线方法（如AutoFragDiff、Pocket2Mol）比较，关键结果包括： 配体生成质量：在成功率（92.2%）、结合亲和力（Vina Score中位数-6.53）等方面优于基线（Table 1）。生成的分子结构更接近参考配体（JS散度低，Table 2），且环大小分布合理（Table 3）。 WDR5应用案例：针对挑战性靶点WDR5（缺乏明确结合口袋），生成了针对WBM和WIN位点的配体。例如，Compound 2通过SPR验证结合亲和力（KD=2.71 μM），并显示细胞活性（Fig. 4D）。X射线晶体学证实生成构象与实验结构一致（RMSD=5.4 Å）。 CDK9应用案例：生成纳摩尔级活性的抑制剂（如Compound 8的IC50=13.5 nM）和PROTACs（如Protac 6的DC50=9.7 nM），在神经母细胞瘤细胞中诱导CDK9降解（Fig. 5, 6）。 计算效率：生成100个配体平均需0.244 GPU小时，但片段对接和蛋白质-蛋白质对接是瓶颈，建议优化CPU资源（SI Appendix Tables S7-S9）。五、局限性 计算资源需求：片段对接步骤在大型库中耗时较长，需多CPU核心加速。 片段生长模式性能较差：生成分子质量低于连接模式，因训练数据（ZINC）缺乏蛋白质-配体复合物信息。未来可通过PDBbind等数据微调改进。 PROTAC设计复杂性：生成PROTACs比配体更耗时（5.14 GPU小时），需进一步优化。六、结论与意义 DeepDegradome代表了FBDD领域的转型进步，首次实现了配体和PROTACs的端到端自动生成。通过结合深度学习、片段组装和结构感知设计，它成功应用于挑战性靶点（如WDR5）和成熟靶点（如CDK9），实验验证了其实际治疗潜力。未来通过专用数据集微调，可进一步拓展至“不可成药”蛋白质，为药物发现提供可靠平台。 来源：文档基于PNAS 2026年3月发表的研究，数据与代码公开于GitHub。 注意：所有图片均直接来自文档，嵌入位置紧邻原始描述，以保持上下文关联。 DeepDegradome开源项目深度解析（核心公式+全流程深度版） DeepDegradome是上海科技大学白芳教授团队2026年发表于《PNAS》、并完全开源的端到端一体化PROTAC药物设计深度学习框架，其核心本质完全贴合论文定义的核心公式： DeepDegradome = FBDD（基于片段的药物发现） + Docking（分子对接） + Deep Learning（深度学习） + PROTAC全链路设计 该框架以靶点蛋白3D结构为核心源头，首次实现了从靶点蛋白结构输入，到Fragment库 → Docking → 子口袋识别 → 片段拼接 → 分子生成 → PROTAC构建 → 打分筛选的全流程自动化、无断点闭环，彻底打破了传统PROTAC研发对已知warhead、E3配体和专家经验的强依赖，真正实现了从0到1全自动生成具备降解活性的PROTAC分子，是下一代蛋白降解药物设计范式的里程碑式突破。 一、核心公式的底层逻辑与行业破局点 DeepDegradome的核心创新并非单点技术的优化，而是首次将FBDD、分子对接、深度学习、PROTAC设计四大模块深度耦合、全链路打通，彻底解决了传统方法四大模块完全割裂的行业痛点： 模块 传统方法的核心缺陷 DeepDegradome一体化架构的突破 FBDD（基于片段的药物发现） 仅用于苗头化合物筛选，与下游PROTAC设计完全割裂，无法实现从片段到降解分子的全链路延伸 以FBDD为全流程的化学空间基础，10万级专属片段库是从头设计的唯一源头，直接衔接PROTAC构建环节，实现从片段到降解分子的完整闭环 分子对接 仅作为独立的亲和力筛选工具，未与AI生成模型形成反馈闭环，无法指导分子定向生成 以分子对接为结构感知的核心锚点，对接结果直接驱动子口袋识别、片段拼接的全过程，全程以蛋白3D结构为约束，实现对接与生成的双向反馈 深度学习 要么仅做无3D结构的SMILES序列生成，要么仅做依赖已知配体的Linker优化，无法覆盖全流程 以结构感知的深度学习为核心，实现从片段拼接、配体生成到PROTAC构建、降解效能预测的全流程AI驱动，彻底摆脱对专家经验的依赖 PROTAC设计 「先有warhead和E3配体，再优化Linker」的逆向拼接模式，创新空间严重受限，降解效率不可控 以PROTAC全链路设计为最终目标，实现「先预测三元复合物最优构象，再定向生成warhead、Linker」的正向设计，从0到1完成完整PROTAC分子构建 基于这套一体化架构，DeepDegradome实现了行业独有的能力：以靶点为核心源头，仅需输入靶点蛋白的3D结构与口袋中心坐标，即可全自动输出可合成、高活性、具备靶蛋白降解能力的PROTAC分子，真正实现了端到端的药物设计。 二、全流程7步核心链路深度解析（严格遵循论文标准流程） DeepDegradome的全流程以靶点蛋白3D结构为核心源头，严格遵循「Fragment库 → Docking → 子口袋识别 → 片段拼接 → 分子生成 → PROTAC构建 → 打分筛选」的线性闭环，每一步均围绕靶点特性展开、深度贴合核心公式的四大模块，环环相扣、无断点衔接，具体技术细节如下： 第一步：Fragment库构建（FBDD体系的底层基础，全流程的化学空间源头） 本环节是FBDD模块的核心落地，以靶点蛋白的可成药特性为导向，为全流程从头设计提供合规、高成药性、可拓展的基础化学单元，彻底摆脱对已知配体/弹头的依赖，所有片段筛选均围绕靶点口袋特性展开。 •数据源与处理流程： a.原始数据覆盖ZINC、ChEMBL、PDBBind三大全球主流化合物数据库，覆盖超1000万级原始化合物，保证化学空间的广度； b.采用BRICS规则对原始化合物进行精准拆解，获得符合药物化学合成规律的可连接片段； c.以药物化学「Rule of Three」为金标准严格筛选：分子量＜300Da、氢键供体/受体数量＜3、可旋转键数量＜3，确保片段的成药性与可优化性； d.经去冗余处理后，最终构建完成约10万级的高质量专属片段库，兼顾化学空间覆盖度与成药性精度。 •流程衔接：该片段库是后续分子对接、片段拼接、分子生成的唯一化学基础，是实现「从0到1设计」的源头保障。 从“从0到1设计”的核心逻辑来看：DeepDegradome的“无已知配体依赖”，并非“无任何化学基础”，而是无需依赖已知的靶点配体（Warhead）或E3连接酶配体，但其配体的从头生成，必须以高质量片段为基础单元。Fragment库中的片段是经过严格筛选（Rule of Three标准）、具备高成药性的最小化学单元，相当于“搭建分子的积木”——没有这些“积木”，后续的片段对接、子口袋识别、片段拼接等环节就失去了核心输入，无法生成任何适配靶点的配体，更无法推进PROTAC分子构建，“从0到1”也就无从谈起。 第二步：Fragment Docking（分子对接，结构感知的核心锚点） 本环节是Docking模块的核心落地，也是衔接FBDD与深度学习的关键环节，以靶点蛋白3D结构为核心依据，完成片段与靶点口袋的精准对接，为后续环节提供结构锚点，是框架「结构感知」特性的核心基础，所有对接操作均围绕靶点口袋展开。 •技术实现与核心创新： a.采用团队优化的iFitDock对接工具，针对片段分子小尺寸、高灵活性的特性完成专属优化，提升对接精度与效率； b.采用多目标优化策略，同时兼顾3D结构匹配度、结合自由能、药效团特征三大核心维度，而非单一的亲和力打分，保证对接结果的可靠性； c.完成全片段库与靶点口袋的全局对接，而非局部筛选，确保不遗漏任何潜在的可结合片段与结合位点。 •流程输出：完成对接的片段-靶点结合构象数据集、靶点口袋内的片段结合分布热力图，为下一步子口袋识别提供完整的数据支撑。 第三步：子口袋识别（全流程承上启下的核心环节） 本环节是Docking模块的延伸，也是实现片段精准拼接、生成全口袋覆盖配体的核心前提，核心是基于靶点对接结果，识别靶点口袋的空间特征，是框架区别于传统单点片段生长模型的关键创新，所有子口袋识别均服务于靶点配体的精准生成。 •技术实现逻辑： a.基于分子对接结果的高密度片段簇，对靶点结合口袋进行空间分割，精准识别出多个独立、可结合、存在空间联动性的子口袋； b.对每个子口袋的结合特性进行量化，包括空间体积、疏水/亲水特性、氢键结合潜力、可及性表面积等，明确每个子口袋的结合偏好； c.筛选出每个子口袋内结合最优、稳定性最高的核心锚定片段，作为后续片段拼接的基础单元。 •流程价值：彻底解决了传统AI生成模型仅能实现单点片段生长、无法覆盖全口袋的缺陷，为生成高亲和力、高特异性的配体提供了空间结构基础，同时也为后续PROTAC的Linker设计提供了空间构象参考。 第四步：片段拼接（深度学习生成模型的核心能力） 本环节是Deep Learning模块的核心落地，也是FBDD与深度学习深度融合的核心体现，基于子口袋识别的锚定片段，以靶点蛋白口袋的3D空间特征为约束，通过深度学习模型实现多片段的精准连接，完成从零散片段到适配靶点的完整配体的关键跨越。 •技术实现与核心创新： a.采用结构感知的深度学习生成模型，全程以靶点蛋白口袋的3D环境为约束，而非无约束的SMILES序列生成，确保生成的分子天然适配靶点口袋； b.采用Fragment Linking（片段连接）为主、Fragment Growing（片段生长）为辅的双模式生成策略，完全适配不同靶点的口袋特性： ￮核心模式（Fragment Linking）：针对不同子口袋内的多个锚定片段，在蛋白口袋的空间约束下，生成符合化学规律的连接臂，将多个片段拼接为完整的配体分子，实现对整个结合口袋的全覆盖，生成的分子天然具备高亲和力与高特异性； ￮辅助模式（Fragment Growing）：针对单一口袋的锚定片段，从单点出发逐步扩展生成完整配体，适配口袋空间较小的特殊靶点。 •流程对比：传统生成模型仅能实现基于SMILES的序列生成，无3D结构约束，生成的分子大概率无法与靶点口袋匹配；而该框架的片段拼接全程在蛋白3D结构的约束下进行，生成的分子天然具备靶点结合潜力，大幅提升了生成效率与命中率。 第五步：分子生成（完整配体的生成与初筛） 本环节是Deep Learning模块的延伸，以靶点结合需求为核心标准，对片段拼接生成的完整分子进行结构优化与初筛，获得具备高成药性、高结合潜力的靶点配体（即PROTAC的warhead），完成从0到1的、适配靶点的弹头分子设计。 •核心筛选与优化维度： a.3D结构对齐度：验证生成分子与靶点口袋的空间匹配度，过滤存在空间位阻、构象不合理的分子； b.应变能（strain energy）：筛选分子结合构象的低应变能结构，确保分子在结合状态下的稳定性； c.结合亲和力：通过分子力学与深度学习模型，预测分子与靶点的结合亲和力，优先筛选高亲和力候选分子； d.类药五规则合规性：过滤不符合成药性基本要求的分子，降低后续合成与研发风险。 •流程输出：完成优化与初筛的高活性靶点配体（warhead），为下一步PROTAC构建提供核心组件，彻底摆脱了传统PROTAC设计对已知弹头的依赖。 第六步：PROTAC构建（一体化框架的最终核心输出） 本环节是核心公式中「PROTAC全链路设计」的最终体现，也是框架区别于所有传统配体生成模型、FBDD平台的核心壁垒，基于从头生成的靶点warhead，以靶点（POI）与E3连接酶的互作特性为核心，同步完成E3连接酶配体的适配筛选/设计、PROTAC分子的全自动组装，实现从配体到降解分子的全链路闭环。E3连接酶配体作为PROTAC分子的核心组成之一，其设计/筛选流程贯穿本环节，与warhead生成、Linker设计形成协同，是三元复合物稳定形成的关键。 •全流程技术实现（完全区别于传统Linker优化模式）： a.蛋白-蛋白对接与E3配体预筛选：首先完成靶点蛋白（POI）与E3连接酶的全局蛋白-蛋白对接，精准预测两者形成三元复合物的最优结合界面、空间距离与相对构象，同时基于E3连接酶的活性口袋特性，从成熟E3配体库中预筛选出适配该构象的候选E3配体（若无适配的已知E3配体，会基于E3连接酶口袋结构，采用与靶点配体同源的“片段对接→子口袋识别→片段拼接→分子生成”逻辑，从头设计适配的E3连接酶配体），而非传统方法中孤立的POI-E3分别对接、忽略E3配体与三元复合物构象的适配性； b.Linker全自动生成：基于三元复合物的3D空间结构、POI-warhead结合构象、E3连接酶-候选配体结合构象，自动生成适配空间距离、构象柔性、化学稳定性的Linker序列，确保Linker能精准连接warhead与E3连接酶配体，同时不影响三者的结合活性，而非传统的经验性Linker筛选； c.三元复合物组装与E3配体最终筛选：将从头生成的warhead、自动设计的Linker、筛选/从头设计的E3连接酶配体进行精准组装，生成完整的PROTAC分子，完成三元复合物的3D结构建模，同时对E3连接酶配体与E3连接酶的结合亲和力进行二次验证，确保E3配体能稳定结合E3连接酶，保障三元复合物的形成效率。 核心创新突破：传统PROTAC设计是「先有warhead和E3配体，再优化Linker」的逆向拼接模式，且E3配体多直接沿用已知分子、不做适配性设计；而该框架是「先预测三元复合物最优构象，再定向生成适配的warhead、E3连接酶配体及Linker」的正向设计模式，E3连接酶配体的筛选/设计与warhead、Linker协同推进，从根本上解决了传统PROTAC三元复合物形成效率低、降解效果不可控的核心痛点，同时填补了E3连接酶配体适配性设计的流程空白。 第七步：打分筛选（全流程的最终质量控制，闭环收尾） 本环节是Deep Learning模块与PROTAC设计模块的融合，以靶点降解需求为核心目标，对生成的完整PROTAC分子进行多维度、全指标的打分与筛选，输出具备高降解活性、高特异性、高成药性且适配靶点的最终候选分子，完成全流程的闭环。 •核心打分模块与筛选维度： a.核心降解效能打分：调用团队2022年发表于《Nature Communications》、经过充分实验验证的DeepPROTACs模型，对PROTAC分子的靶蛋白降解效能进行精准预测，这是筛选的核心金标准； b.三元复合物稳定性打分：评估POI-Linker-E3三元复合物的结合稳定性、构象柔性与形成效率，过滤无法稳定形成三元复合物的分子； 结合亲和力双维度打分：同时评估PROTAC分子与POI（靶点蛋白）、E3连接酶的双靶点结合亲和力，重点验证E3连接酶配体与E3连接酶的结合稳定性，确保两端的结合活性，进一步筛选出适配性最优的E3连接酶配体对应的PROTAC分子； d.成药性与合成可及性打分：评估分子的ADMET特性、化学合成难度，优先筛选易合成、低毒性、成药性优的候选分子； e.脱靶风险评估：通过全蛋白质组水平的同源性分析，评估PROTAC分子的脱靶风险，优先筛选高特异性的候选分子。 •流程输出：经过多轮筛选排序的高活性PROTAC候选分子，可直接用于后续的化学合成与湿实验验证，真正实现了从靶点结构输入到可研发PROTAC分子输出的全流程自动化。 三、一体化架构的硬核实验验证 团队以两类代表性靶点为核心源头，完整走完了DeepDegradome的7步全流程，完成了从靶点结构输入到PROTAC合成与活性验证的全闭环，所有设计与验证均围绕靶点特性展开，硬核证明了一体化框架的实用性与可靠性： 1.针对无明显深口袋的难成药靶点WDR5 输入WDR5蛋白结构与口袋坐标，经全流程全自动设计，从头生成了全新的warhead与PROTAC分子。湿实验验证结果显示，生成的配体实现了μM级的高结合活性；同时完成了WDR5与生成配体的共结晶结构解析，直接验证了AI设计的3D结构与实际结合构象完全匹配，证明了框架结构感知能力的准确性。 2.针对经典肿瘤靶点CDK9 输入CDK9蛋白结构与口袋坐标，经全流程全自动设计，从头生成了全新的warhead与PROTAC分子。湿实验验证结果显示，生成的配体实现了nM级的超高结合活性，对应的PROTAC分子实现了极强的靶蛋白降解效果，性能达到行业主流临床前候选分子水平；同时通过SPR/ITC验证了分子结合能力，NanoBiT实验验证了三元复合物的高效形成，全蛋白质组学分析验证了分子的高特异性与低脱靶风险。 四、开源项目工程化实现与使用指南 1. 开源核心信息 •GitHub开源地址：https://github.com/QiaoyuHu89/DeepDegradome •开源内容：完整的7步全流程源代码、配套的10万级片段库数据集、详细的使用文档、示例靶点的测试用例，完全开源，支持学术与商业场景的二次开发。 2. 核心运行逻辑（完全匹配一体化流程） 输入：以靶点为核心源头，仅需提供靶点蛋白的PDB格式3D结构文件、结合口袋的中心坐标； •运行流程：自动执行「片段库加载→分子对接→子口袋识别→片段拼接→分子生成→PROTAC构建→打分筛选」全流程，无需人工干预； •输出：排序后的候选配体与PROTAC分子的结构文件、多维度打分报告、合成可行性分析。 3. 运行要求与优化建议 •算力需求：核心算力消耗集中在片段对接步骤，作者建议使用多核CPU算力运行，以提升对接效率； •轻量化运行方案：对于算力有限的用户，可通过缩小片段库规模、减少对接的构象采样数量，大幅缩短运行时间； •系统适配：支持主流的Linux、Windows、macOS操作系统，兼容主流的计算化学软件环境。 五、行业价值与未来展望 1. 行业里程碑价值 •重构了PROTAC药物的研发范式：从「经验驱动的拼接优化」转向「结构驱动的AI从头设计」，大幅降低了PROTAC的研发门槛，缩短了研发周期； •攻克了难成药靶点的研发瓶颈：基于FBDD的从头设计模式，为无明显深口袋、传统方法无法靶向的「不可成药靶点」提供了全新的研发路径； •为AI药物设计提供了全流程标杆：首次实现了从片段到活性PROTAC分子的全链路AI设计与实验验证，为行业提供了可复用、可迭代的完整一体化框架； •推动了蛋白降解药物的普及化：完全开源的特性，让中小型研发团队、学术机构也能具备PROTAC从头设计的能力，推动整个领域的技术创新与管线拓展。 2. 现存局限与未来优化方向 •算力门槛优化：当前片段对接步骤的算力需求较高，未来可通过GPU加速、轻量化对接模型、预对接片段库等方式，进一步降低使用门槛； 靶点与E3覆盖拓展：目前仅在WDR5、CDK9两个靶点，及CRBN等主流E3连接酶对应的配体筛选/设计中完成了完整验证，未来需在GPCR、离子通道、转录因子等更多类型靶点，以及更多小众E3连接酶上完成验证，同时优化E3连接酶配体的从头设计算法，拓展平台的通用性； •成药性模块升级：未来可将ADMET预测、合成路线自动设计、体内活性预测等模块整合进全流程，进一步提升生成分子的成药概率，实现从靶点到临床前候选分子的全流程覆盖； •多模态模型融合：未来可结合蛋白结构预测、蛋白-蛋白互作预测大模型，实现仅需靶点氨基酸序列，即可完成从结构预测到PROTAC生成的全流程，进一步降低使用门槛。 总结 DeepDegradome的核心突破，是以靶点蛋白3D结构为核心源头，通过FBDD + Docking + Deep Learning + PROTAC设计的一体化架构，首次实现了PROTAC药物设计从0到1的全流程自动化，彻底打破了传统研发模式的核心瓶颈。其完全开源的特性，不仅为行业提供了一套可直接复用的PROTAC设计工具，更重构了下一代蛋白降解药物的研发范式，将极大推动创新药研发的效率提升与创新边界拓展。 结合DeepDegradome的端到端设计定位及论文核心验证数据，以下提供3个该项目自身的高价值参考案例（均为论文中已完成湿实验验证、具备实际应用价值，完整覆盖项目全流程，精准体现其“FBDD+Docking+Deep Learning+PROTAC设计”一体化优势）： DeepDegradome项目成功案例 案例1：DeepDegradome靶向难成药靶点WDR5的PROTAC端到端设计（核心标杆案例）—— 该案例是DeepDegradome验证“难成药靶点适配能力”的核心案例，完整复现项目7步全流程，精准体现其打破传统PROTAC研发局限的核心价值。WDR5作为染色质相关蛋白，缺乏典型药物结合口袋，属于行业公认的“不可成药靶点”，传统PROTAC设计因无法获得适配的靶点配体（Warhead）而难以推进。本案例中，DeepDegradome仅输入WDR5蛋白的PDB格式3D结构及口袋中心坐标，全自动完成全流程设计：首先调用10万级片段库，通过iFitDock分子对接完成片段与WDR5口袋的全局扫描，识别出WIN位点和WBM位点两个可药性亚口袋并筛选核心锚定片段；随后通过“片段连接”策略，将不同亚口袋的优势片段拼接、优化，从头生成多个结构新颖的WDR5配体；PROTAC构建环节，同步筛选适配的CRBN配体（E3连接酶配体），基于WDR5与CRBN的三元复合物最优构象，自动生成适配的Linker并完成PROTAC分子组装；最终经多维度打分筛选，输出高活性候选分子。湿实验验证显示，生成的配体与WDR5的结合亲和力（Kd）达2.71μM，能有效破坏WDR5-MYC相互作用，且其中化合物4的预测结合构象与后续解析的晶体结构高度吻合（RMSD 5.4 Å），证实了模型在三维构象生成中的准确性，为难成药靶点的PROTAC研发提供了可复用的端到端解决方案。 靶向难成药靶点 WDR5WDR5 难成药 + 靶向解析（精简版）1. WDR5 是什么 核心支架蛋白，属于 WD40 重复结构域家族： 无酶活口袋，主要靠蛋白 - 蛋白相互作用（PPI） 发挥功能； 关键组装：MLL/SET1 组蛋白甲基转移酶复合物，调控 H3K4 甲基化，掌管造血、干性、致癌转录程序。2. 为啥是「难成药靶点」界面平滑无深口袋 ：PPI 作用面大、浅、极性强，传统小分子难高亲和力卡位；功能冗余 + 泛表达 ：正常组织也必需，易毒副作用；家族同源蛋白多，选择性难做；牵一发动全身 ：作为脚手架，打断一个互作可能扰乱多个复合物，脱靶 / 毒性风险高。3. 当前靶向主流思路靶向 WDR5–MLL 结合热点 ：小分子嵌合 / 阻断关键肽段结合位点，抢肽结合凹槽；PROTAC 降解 WDR5 ：绕开单纯抑制 PPI 难题，直接把蛋白敲低，效果更彻底；协同联用 ：搭配表观靶点（如 HDAC、LSD1），降低单药毒性、提升抗肿瘤活性。4. 临床价值 血液瘤（白血病、淋巴瘤）、部分实体瘤依赖 WDR5 驱动致癌转录，是表观抗肿瘤高潜力难成药靶点，现阶段以 PROTAC、精细 PPI 阻断剂为研发核心方向。 案例2：DeepDegradome靶向经典肿瘤靶点CDK9的PROTAC端到端设计（临床潜力案例）—— 该案例聚焦经临床验证的抗癌靶点CDK9，核心验证DeepDegradome生成PROTAC分子的高活性与临床应用潜力，流程完全贴合项目一体化逻辑。CDK9作为肿瘤领域热门成药靶点，传统PROTAC设计多依赖已知配体拼接，创新空间有限。本案例中，DeepDegradome仅输入CDK9蛋白3D结构，全自动完成“片段对接→子口袋识别→片段拼接→配体生成→PROTAC构建→打分筛选”全流程，无需依赖任何已知CDK9配体或E3配体。其中，从头生成的CDK9配体（化合物7和化合物8）在IMR-32神经母细胞瘤细胞中展现出纳摩尔级的抗增殖活性（IC50分别为48.3nM和13.5nM），并能浓度依赖性地抑制下游POLR2A CTD磷酸化及N-MYC表达；进一步将这两个配体与CRBN配体泊马度胺通过自动生成的Linker偶联，所得PROTAC分子（Protac 3-6）在细胞内诱导CDK9降解的DC50最低可达9.6 nM，最大降解效率超过85%，性能达到行业主流临床前候选分子水平。该案例充分证明，DeepDegradome生成的PROTAC分子不仅结构新颖，更具备优异的生物学活性，可直接用于后续临床前研发，为经典靶点的PROTAC创新设计提供了高效路径。 靶向经典肿瘤靶点 CDK9 CDK9（细胞周期蛋白依赖性激酶 9） 是调控基因转录延伸的核心激酶，属于肿瘤领域的经典转录型 CDK 靶点。一、核心生物学功能身份 ：CDK9 是P-TEFb（正向转录延伸因子 b）复合物的催化亚基，需与Cyclin T1/T2结合激活。机制 ：磷酸化RNA 聚合酶 II（RNAP II） 的 C 端结构域（CTD），解除转录暂停，启动 mRNA 高效合成。癌基因依赖 ：肿瘤细胞高度依赖 CDK9 持续合成短寿抗凋亡蛋白（如MCL-1、MYC），维持存活与增殖。二、为何是 “经典肿瘤靶点”广谱致癌性 ：在白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤及乳腺癌、肺癌等实体瘤中高表达 / 异常激活。抗凋亡核心 ：抑制 CDK9 → 阻断MCL-1、XIAP等转录 → 肿瘤细胞快速凋亡。克服耐药 ：对BCR-ABL、MYC驱动的耐药肿瘤有效。联合优势 ：与化疗、免疫治疗、BET 抑制剂协同增效。三、靶向策略与药物小分子抑制剂 （如dinaciclib、zotiraciclib、BAY-1251152）：竞争性结合 ATP 口袋，抑制激酶活性。PROTAC 降解剂 （如dCDK9-202）：诱导 CDK9 泛素化降解，高选择性、克服耐药。临床阶段 ：多款药物处于I/II 期，主要用于血液肿瘤，实体瘤探索中。四、小结 CDK9是连接转录调控与肿瘤存活的关键节点。通过阻断抗凋亡蛋白合成诱导肿瘤细胞凋亡，是血液肿瘤及难治实体瘤的重要靶向方向。 案例3：DeepDegradome与DeepPROTACs协同的PROTAC效能优化端到端案例（技术互补案例）—— 该案例聚焦项目的“打分筛选”核心环节，体现DeepDegradome与团队成熟技术的协同优势，是其工程化应用的重要参考。DeepDegradome的打分筛选模块核心调用团队2022年发表于《Nature Communications》的DeepPROTACs模型，实现“PROTAC生成→效能预测→迭代优化”的闭环。本案例中，以CDK9为靶点，DeepDegradome先完成PROTAC分子的从头生成，随后调用DeepPROTACs模型对生成的所有候选分子进行降解效能精准预测，同时结合三元复合物稳定性、双靶点结合亲和力、成药性等指标，筛选出最优候选分子；针对预测效能偏低的分子，模型自动反馈优化方向，调整片段拼接策略、Linker长度及E3配体适配性，重新生成并筛选，最终获得高降解效能的PROTAC分子。该案例不仅验证了DeepDegradome全流程的闭环性，更体现其技术的可扩展性——可与成熟的效能预测模型协同，进一步提升PROTAC分子的研发成功率，为中小型研发团队提供了“低成本、高效率”的PROTAC研发方案，同时印证了项目技术积淀的扎实性，并非纯算法的空中楼阁。 补充说明：上述3个案例均来自DeepDegradome论文及团队官方发布的研究成果，是项目核心能力的直接体现，具备三大高价值参考意义：1. 覆盖“难成药靶点+经典靶点”，验证了项目的普适性；2. 完整复现“Fragment库→Docking→子口袋识别→片段拼接→分子生成→PROTAC构建→打分筛选”全流程，可直接作为同类PROTAC研发的参考模板；3. 所有案例均完成湿实验验证（共结晶、活性检测、降解效能验证等），区别于纯理论案例，具备极高的实际应用价值，充分证明了DeepDegradome一体化框架的可靠性与实用性。此外，这些案例也体现了项目的核心创新——无需依赖已知配体，真正实现从0到1的PROTAC端到端设计，打破了传统PROTAC研发的经验依赖与技术局限。 两个核心概念通俗解析（贴合DeepDegradome项目） 一、三元复合物（Ternary Complex） 在PROTAC药物研发与DeepDegradome框架中，三元复合物是实现靶蛋白降解的核心结构，也是整个PROTAC发挥作用的前提，特指三类分子/蛋白精准结合形成的稳定三维复合体： 靶蛋白（POI） + PROTAC分子 + E3泛素连接酶 简单来说： PROTAC分子相当于一个“桥梁”，一端绑定待降解的靶点蛋白，另一端绑定负责标记蛋白降解的E3连接酶，三者在空间上精准对接、形成稳定的三元结构后，E3连接酶会给靶点蛋白打上泛素化标记，后续靶点蛋白会被细胞内的蛋白酶体识别并彻底降解，这也是PROTAC药物的核心作用机制。 在DeepDegradome流程里，会先通过蛋白-蛋白对接预测三元复合物的最优构象，再反向设计适配的PROTAC分子，保证三元结构能稳定形成。 二、Linker（连接子） Linker是PROTAC分子中间的连接片段，属于PROTAC三大核心组成部分之一，作用是实现两端分子的空间连接、保证三元复合物正常形成。 在项目中，Linker主要连接两大核心分子： 1.一端：从头设计生成的靶点蛋白配体（Warhead，弹头），专门识别并结合靶蛋白； 2.另一端：E3连接酶配体，专门识别并结合E3泛素连接酶。 Linker的长度、柔性、化学结构直接决定了两端分子能否精准定位、顺利形成稳定三元复合物，也是传统PROTAC研发的难点；而DeepDegradome会基于三元复合物空间构象，全自动生成适配的Linker，无需人工经验筛选。 PROTAC 构建中核心组件解析 PROTAC分子的核心组成的是「两个配体 + 一个连接子（Linker）」，完全贴合你的表述，且两个配体的功能、来源在项目中均有明确流程支撑，具体拆解如下（贴合文档细节，不脱离项目语境）： 1.两个配体（核心功能单元，均有明确设计/筛选流程）： ￮第一个配体：靶点蛋白配体（Warhead，弹头）—— 由DeepDegradome全流程第1-5步（Fragment库→对接→子口袋识别→片段拼接→分子生成）从头设计生成，专门负责识别并结合靶蛋白（POI），是PROTAC分子靶向待降解靶点的核心。 ￮第二个配体：E3连接酶配体—— 由全流程第6步（PROTAC构建）同步完成筛选/从头设计，专门负责识别并结合E3泛素连接酶，是PROTAC分子招募降解系统的核心；若有成熟适配的已知E3配体则直接筛选，若无则采用与靶点配体同源的片段设计逻辑从头生成，确保与三元复合物构象适配。 2.一个连接子（Linker，桥梁单元）： 同样由第6步（PROTAC构建）全自动生成，核心作用是精准连接上述两个配体，其长度、柔性、化学结构均基于POI与E3连接酶的三元复合物最优构象设计，确保两个配体能分别稳定结合对应蛋白，同时不产生空间位阻，保障三元复合物的稳定形成（这也是PROTAC发挥降解功能的前提）。 补充：PROTAC分子的核心作用，就是通过Linker将两个配体“桥接”起来，带动E3连接酶与靶蛋白形成三元复合物，最终实现靶蛋白的泛素化降解，这与文档中PROTAC构建、打分筛选的全流程逻辑完全一致。 需要说明的是，蛋白降解领域中，分子胶与PROTAC均为核心技术，且分子胶因无需设计Linker、可实现更广泛的靶点覆盖，常被认为功能更具优势，但DeepDegradome项目的核心定位是专注于PROTAC分子的全流程自动化设计，并未纳入分子胶的设计功能。 两者核心区别可简单总结：PROTAC是“两个配体+一个Linker”的人工设计分子，需主动桥接POI与E3连接酶；分子胶是小分子化合物，无需Linker，可通过诱导POI与E3连接酶的构象变化，实现两者的自发结合与POI降解。该项目仅聚焦前者，未涉及分子胶的筛选、设计及活性预测相关流程。 生物智能：在生物先进产业场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能（Biology_and_AI）；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物产业+物理AI=生物智能 产业智能官：Science_and_AI 加入知识星球“生物智能研究院”：生物产业OT技术（自动化+机器人+工艺+精益）和新一代IT技术（云计算+物联网+区块链+大数据+人工智能）深度融合，在场景中构建“状态感知-实时认知-自主决策-精准执行-学习提升”的生物科学智能；实现生物产业转型升级、DT驱动业务、价值创新创造的产业互联生态链。 生物科学智能作为第四次工业革命的核心驱动力，将进一步释放历次科技革命和产业变革积蓄的巨大能量，并创造新的强大引擎；重构设计、生产、供应链和服务等经济活动各环节，形成从宏观到微观各领域的智能化新需求，催生新技术、新产品、新产业、新业态和新模式；引发经济结构重大变革，深刻改变人类生产生活方式和思维模式，实现社会生产力的整体跃升。 生物产业智能化技术分支用来的今天，从业者必须了解如何将生物科学智能全面渗入整个公司、产品、业务等商业场景中，利用生物科学智能形成数字化、网络化和智能化力量，实现行业的重新布局、企业的重新构建和焕然新生。 版权声明：产业智能官（ID：Science_and_AI）发表的文章，除非确实无法确认，我们都会注明作者和来源，涉权请联系协商解决，联系、投稿邮箱：wolongzy@qq.com