RMC-4630

一、问题的提出：一个被宣判「死路」四十年的靶点 在肿瘤分子靶向治疗的历史上，几乎没有哪个靶点像 KRAS 一样，经历了如此漫长而充满挫败的等待。 KRAS 是人类癌症中最早被确认的癌基因之一。1982 年，Weinberg、Barbacid、Cooper 等实验室几乎同时证明，人类肿瘤中普遍存在的 RAS 基因突变，是一类能够驱动细胞恶性转化的「激活型」病变。此后四十年间，EGFR、ALK、ROS1、BRAF 等一批驱动基因相继被药物攻克，肿瘤精准治疗迎来黄金时代；唯独 KRAS，始终游离在「可成药」的版图之外。 原因并不神秘，而是源自这个蛋白自身的理化属性。KRAS 属于小 GTP 酶（small GTPase）家族，是一个相对较小的球状蛋白，表面异常光滑，几乎没有可供小分子稳定结合的深口袋（deep pocket）。更要命的是，它与自然界中含量充沛的 GTP/GDP 之间存在皮摩尔级（picomolar）的亲和力——这意味着任何试图「抢占」它核苷酸结合位点的竞争性抑制剂，都必须与细胞内浓度高达数百微摩尔的 GTP 正面抗衡，这几乎是不可能完成的任务。 于是，「KRAS 不可成药」（KRAS is undruggable）逐渐成为一种教条，被写进了一代又一代药物化学教材。然而，2013 年一篇发表在《Nature》上的论文，彻底改写了这个结论。这一改写的方式，本身也极具启发性——它没有选择「正面强攻」，而是找到了一个巧妙的「后门」。 本文试图回答三个层层递进的问题：KRAS 为什么长期难以成药？共价抑制剂是如何攻破这个堡垒的？而这场突破，又为肿瘤药物研发带来了哪些超越 KRAS 本身的方法论启示？ 二、KRAS 的分子生物学：一个「分子开关」为何如此难以捉摸 要理解 KRAS 抑制剂的设计逻辑，必须先回到 KRAS 作为「分子开关」的生化本质。 2.1 结构：光滑的表面与「开关」的灵动 KRAS 蛋白由 188–189 个氨基酸组成，其 N 端为保守的催化结构域（G 结构域，约 1–166 位残基），C 端为高度可变的超变区（hypervariable region, HVR），负责通过脂质修饰将蛋白锚定在细胞膜内侧。G 结构域由六条 β 折叠与五股 α 螺旋构成，这是典型的 α/β 核苷酸结合蛋白折叠方式。 G 结构域上有两段高度柔性的区域——switch I（第 30–38 位残基）与 switch II（第 59–76 位残基）。正是这两个「开关」区域的构象变化，决定了 KRAS 与下游效应蛋白（如 RAF、PI3K）能否结合。在 GTP 结合态（活化态），switch I 的 Thr35 与 switch II 的 Gly60 会与 γ-磷酸形成氢键，使两个开关进入「紧凑」的活性构象；当 GTP 水解为 GDP 并释放磷酸后，这两个区域松弛，蛋白回到失活构象。 这种「负载弹簧」（loaded-spring）式的构象切换，赋予 KRAS 信号传导的高效与灵活，却也埋下了药物设计的困难：switch 区域的动态性，意味着很多时候并不存在一个「静态的」药物结合口袋供小分子识别。 2.2 信号传导：一个枢纽性的「开关」 在生理状态下，KRAS 的活性受到两类蛋白的精密调控。鸟苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor, GEF，如 SOS1）催化 KRAS 释放 GDP、结合 GTP，从而「开启」开关；GTP 酶激活蛋白（GTPase-activating protein, GAP，如 p120GAP 与 neurofibromin/NF1）则加速 KRAS 自身极缓慢的 GTP 水解，从而「关闭」开关。 活化的 KRAS-GTP 招募并激活下游多条信号通路，其中最重要的是 RAF–MEK–ERK（MAPK）级联与 PI3K–AKT–mTOR 通路。前者主导细胞增殖与分化，后者主导细胞存活与代谢。这一枢纽位置解释了 KRAS 突变的强致癌潜能：一旦 KRAS 持续激活，下游多条通路将不受上游生长因子信号约束地持续运转。 2.3 突变的致癌机制：为什么「开关」关不上了 肿瘤中最常见的 KRAS 突变集中在三个热点残基——G12、G13 与 Q61。三者在机制上殊途同归，都导致 KRAS 无法正常「关闭」： - G12 与 G13 突变：这两个甘氨酸位于 P-loop 内。甘氨酸侧链最小，替换成任何大侧链氨基酸后，都会在空间上阻碍 GAP 的「精氨酸指」（arginine finger）进入 GTP 酶活性位点，从而阻断 GAP 介导的水解加速。结果是 KRAS 无法被有效失活，GTP 结合态占比升高。 - Q61 突变：谷氨酰胺 61 直接参与 GTP 水解的催化机制。其突变同时废除 KRAS 自身（intrinsic）与 GAP 介导的 GTP 水解。 Westover 团队的生化分析进一步揭示，不同的 KRAS 突变体在水解速率、RAF 亲和力、核苷酸交换速率上存在细微但重要的差异，这提示「KRAS 突变」并非一个均质的实体，而是一组机制各异的病变，未来可能需要「突变特异」的治疗策略。 值得一提的是，KRAS 突变存在明显的「组织偏好性」。在非小细胞肺癌中，最常见的 KRAS 突变是 G12C（甘氨酸→半胱氨酸）；而在胰腺癌与结直肠癌中，G12D 则更为常见。这一差异为后文所述的「首个 KRAS 抑制剂为何是 G12C 抑制剂」埋下了伏笔——因为 G12C 引入了那个可供共价修饰的半胱氨酸，而 G12D 则没有，这也注定 G12C 会成为“第一个被攻克”的 KRAS 突变。 三、为什么 KRAS 长期「不可成药」 在 2013 年之前，KRAS 直接抑制的药物研发为何屡战屡败，可以归结为三个根本性的、彼此叠加的困难。 第一，缺少可成药的口袋。 小分子药物通常需要结合到蛋白表面一个有一定深度、疏水性良好的「口袋」中，以获得足够的亲和力与选择性。KRAS 表面光滑，除核苷酸结合位点外缺乏这样的口袋。早期通过核磁共振（NMR）片段筛选等手段，虽在 switch I/II 之间发现过一个较浅的表面「沟槽」，但该区域的动态性与低亲和力，使基于它的抑制剂始终难以达到药物所需的活性。 第二，核苷酸的「不可撼动」。 KRAS 对 GTP/GDP 的亲和力在皮摩尔级（Kd 约 20 pM），而细胞内 GTP 浓度高达数百微摩尔。这意味着即便设计出核苷酸竞争性抑制剂，也难以在生理条件下与内源 GTP 争夺结合位点。相比之下，激酶抑制剂能够成功，一个重要原因在于 ATP 与激酶的结合亲和力仅为微摩尔级，且 ATP 结构为抑制剂提供了天然的改造模板——这两条 KRAS 都不具备。 第三，靶点「动态性」带来的理解障碍。 传统观念认为 KRAS 突变体处于「持续激活」的状态，因而针对「失活态（GDP 结合态）」的药物被认为无效。这使得早期药物设计陷入了「只能靶向活化态、但活化态又无口袋」的两难。这一错误成见，直到后来才被实验推翻。 在直接抑制屡屡受挫的情况下，研究者一度转向「间接」策略：抑制 KRAS 的膜定位（法尼基转移酶抑制剂）、靶向上游调控（SOS1/SHP2 抑制剂）或下游效应（RAF/MEK/ERK 抑制剂）。这些策略在 KRAS 驱动的肿瘤中几乎全军覆没，原因各异——法尼基转移酶抑制剂在 KRAS 上会被替代性香叶基香叶基化所绕过；单纯抑制下游通路则会因反馈性再激活而失效。四十年的失败，让「undruggable」这个标签显得愈发牢固。 四、破局：发现 switch-II 口袋与共价策略 转机来自一个「方法论的转变」，而非单纯的技术进步。 4.1 Shokat 实验室的原创工作（Nature 2013） 2013 年，加州大学旧金山分校（UCSF）Kevan Shokat 实验室在《Nature》上发表了里程碑式的工作。他们放弃了「设计一个高亲和力可逆抑制剂」的传统思路，转而思考：能否利用 KRAS G12C 突变所特有的、那个额外的半胱氨酸残基，实现「共价、突变特异」的结合？ 他们的策略是基于「二硫键片段筛选」（disulfide tethering）技术。具体而言，研究者针对 KRAS G12C 蛋白，筛选了一个包含 480 个「含二硫键」片段的化合物库。带有活泼巯基的片段会与突变引入的半胱氨酸（Cys12）通过可逆的二硫键形成「受约束」的共价复合物，从而放大那些原本结合很弱的片段信号，使原本难以检测的浅口袋结合得以被捕获。 这项工作带来了两个关键发现： 其一，发现了一个此前未知的变构口袋。通过共晶结构，Shokat 团队证明这些片段结合的并非核苷酸口袋，而是 switch-II 下方一个全新的、在 KRAS-GDP 态中才诱导出现的变构位点，他们将其命名为 switch-II 口袋（S-IIP）。这个口袋在 KRAS 的众多已报道结构中都不存在，是一个「诱导型」「隐匿型」（cryptic）的结合位点。 其二，确立了「突变特异、失活态锁定」的作用机制。这些化合物依据的是突变半胱氨酸进行结合，因此不影响野生型 KRAS；同时，它们只在 GDP 结合态（失活态）时才能进入 S-IIP。一旦共价结合，化合物会同时打乱 switch I 与 switch II，使 KRAS 的核苷酸偏好由「倾向 GTP」逆转为「倾向 GDP」，并阻断其与 SOS 的核苷酸交换以及与 RAF 的效应蛋白相互作用。 更具方法论意义的是，这项工作纠正了「KRAS 突变体持续激活」的旧观念。随后 Lito 等在《Science》上的工作证明，KRAS G12C 在癌细胞中是「动态循环」的——它并非锁定在 GTP 态，而是在 GTP 与 GDP 态之间不断摆动。恰恰是这种动态循环，使得「锁定失活态」的策略成为可能：药物持续「抓捕」并固定处于 GDP 态的 KRAS，随着循环进行，越来越多的 KRAS 被「困」在失活态。这一机制被称为「捕获机制」（trapping mechanism）。 4.2 从工具化合物到临床候选：化学的艰难接力 Shokat 实验室最初发现的化合物（如 compound 12）尚不具备药物所需的活性与代谢性质。一场跨越多家机构的「化学接力」由此展开。 Wellspring Biosciences（由 Shokat 等创办）在 compound 12 的基础上，通过结构导向设计，先后开发出 ARS-853 与 ARS-1620。ARS-853 是首个具有细胞活性的 KRAS G12C 抑制剂；ARS-1620 则进一步改善了代谢稳定性与口服生物利用度，成为首个在体内（in vivo）表现出抗肿瘤活性的 G12C 抑制剂。值得强调的一个机理细节是：Hansen 等后来证明，这类共价抑制剂的活性主要并非来自高可逆亲和力，而是由 KRAS 自身「催化」了 Cys12 与丙烯酰胺弹头（acrylamide warhead）之间的共价反应——即一种「反应性驱动」（reactivity-driven）的机制。这一发现解释了为何如此浅而动态的口袋仍能被高效抑制剂靶向。 随后，安进（Amgen）借鉴 ARS-1620 的骨架，借助其与 Carmot Therapeutics 合作的片段演化平台，发现了 AMG 510（sotorasib）；Mirati 与 Array BioPharma 合作，通过四氢吡啶并嘧啶系列的结构优化，发现了 MRTX849（adagrasib）。这两个分子最终率先走完临床，成为首批获批的 KRAS G12C 抑制剂。 从结构上看，AMG 510 的关键突破在于其异丙基-甲基吡啶侧链诱导 His95 发生了「翻转」（alternative orientation），从而开辟出一个此前未被利用的隐匿性表面沟槽，增强了 van der Waals 相互作用与亲和力；而 MRTX849 则通过氰甲基取代基「置换」了 Gly10 附近的一分子结合水，以及与 His95、Glu62、Lys16 形成的多位点相互作用，实现了亚微摩尔级的结合与「动力学捕获」。 五、临床验证：从「能否成药」到「疗效几何」 首个 KRAS G12C 抑制剂的临床数据，既带来了希望，也冷静地揭示了局限。 Sotorasib（AMG 510） 的 CodeBreaK100 研究是最早的关键证据。在 I/II 期剂量爬坡与扩展队列中，129 例既往治疗失败的 KRAS G12C 突变晚期实体瘤患者接受了治疗。在 NSCLC 亚组中，sotorasib 表现出 32.2% 的确认客观缓解率（ORR）与 88.1% 的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（mPFS）为 6.3 个月。后续 II 期注册队列（126 例 NSCLC）报告 ORR 为 37.1%，DCR 80.6%，mPFS 6.8 个月，中位缓解持续时间（DoR）11.1 个月。 基于这些数据，FDA 于 2021 年 5 月加速批准 sotorasib，用于既往至少一线系统治疗失败、携带 KRAS G12C 突变的局部晚期或转移性 NSCLC——这是人类历史上第一个获批的直接靶向 KRAS 癌蛋白的药物。 Adagrasib（MRTX849） 的 KRYSTAL-1 研究紧随其后。其 II 期注册队列纳入 116 例既往接受过含铂化疗与免疫检查点抑制剂治疗的 KRAS G12C 突变 NSCLC 患者，报告 ORR 42.9%，中位 DoR 8.5 个月，mPFS 6.5 个月，中位总生存期（OS）约 11.7–12.6 个月。与 sotorasib 相比，adagrasib 较长的半衰期（约 23 小时，vs sotorasib 约 5 小时）被认为可能带来更持久的靶点占据。FDA 于 2022 年 12 月加速批准 adagrasib。 然而，III 期确证性研究给出了一个清醒的答案。 CodeBreaK200 将 sotorasib 与多西他赛（docetaxel）对比，用于既往治疗失败的 KRAS G12C NSCLC，结果显示 sotorasib 虽显著改善 PFS（5.6 个月 vs 4.5 个月，HR 0.66，P=0.0017）并提高 ORR（28.1% vs 13.2%），但并未带来总生存（OS）的获益。KRYSTAL-12 的 adagrasib vs docetaxel 提供了类似的结果。这两个 III 期结果揭示了 KRAS G12C 抑制剂单药的真实处境：它是对比传统化疗的「有限进步」，而非像 EGFR/ALK 抑制剂那样在癌基因驱动肿瘤中的「革命性」疗效。 这一「PFS 获益但 OS 不获益」的现象，与此前 EGFR、ALK 抑制剂在 NSCLC 中取得的 OS 获益形成鲜明对比，提示 KRAS 抑制剂的疗效天花板受限于耐药与肿瘤异质性。 六、耐药的机制：理解局限，也指向未来 KRAS G12C 抑制剂单药疗效受限的根源，在于迅速而多样的耐药机制。 第一类：获得性基因突变。 在 sotorasib/adagrasib 治疗后，可检测到 KRAS 自身的二次突变（如 G12C 之外的 Y96D/C、R68S、H95D/Q/R 等），这些突变改变了 S-IIP 附近残基，直接削弱药物结合；也可出现 RTK（如 EGFR、MET）、SHP2、KRAS 上下游通路成员的旁路激活突变。 第二类：共突变背景（co-mutation）的决定性影响。 这是 KRAS 抑制剂区别于 EGFR/ALK 抑制剂的重要特征。KRAS 突变 NSCLC 往往同时携带 KEAP1、STK11、TP53 等共突变。KRYSTAL-1 的转化分析显示，KEAP1 突变与 STK11 突变是 adagrasib 疗效变差、早期进展的强预测因子：KEAP1 突变者的 PFS 为 4.1 个月 vs 9.9 个月（HR 2.7），OS 5.4 个月 vs 19.0 个月（HR 3.6）；KEAP1/STK11 双野生型、NRF2 低信号的患者则获得显著更长的 PFS（16.9 个月）与 OS。这一发现的意义在于：KRAS G12C 抑制剂的疗效高度依赖「共突变背景」，提示未来需将共突变纳入患者分层与治疗决策。 第三类：新生 KRAS 的「逃逸」。 由于共价抑制剂只结合 GDP 态的 KRAS，新合成的 KRAS G12C 若处于 GTP 结合态，则可暂时「逃脱」药物抑制。这一机制催生了靶向活化态（KRAS-ON）的新一代抑制剂研发。 耐药的复杂性，反过来推动了两个方向的延伸：一是从「G12C 单药」走向「联合治疗」（联合 SHP2、EGFR、MEK、免疫检查点抑制剂等）；二是从「G12C」走向更广谱的「G12D、pan-KRAS、pan-RAS」策略。 七、从 G12C 到更广阔的未来 G12C 的突破只是起点。KRAS 突变的「谱系」远不止 G12C 一种，而 G12C 抑制剂的经验，正在被系统性地迁移到更多突变型与更广谱的策略上。 G12D 时代。 G12D 是胰腺癌、结直肠癌中最常见的 KRAS 突变，但天冬氨酸（D）缺乏 G12C 中那种可供共价修饰的活性巯基，因此不能简单复制「共价弹头」策略。Mirati 通过优化非共价相互作用，开发出 MRTX1133——首个高效、选择性的非共价 KRAS G12D 抑制剂，其与 Asp12 形成盐桥、并在 S-IIP 中实现皮摩尔级的可逆结合。尽管 MRTX1133 的临床开发后来被终止，但它证明了「无共价锚点也能高效靶向 KRAS」的可能性，为后续 G12D 抑制剂的开发奠定了化学基础。 分子胶与「三元复合物」策略。 Revolution Medicines 另辟蹊径，开发了「三元复合物抑制剂」（tri-complex inhibitor）。这类分子并非直接结合 KRAS 的 S-IIP，而是先结合亲环素 A（cyclophilin A, CypA），重塑其表面，进而借助 CypA 与 KRAS 的静电互补性，与「活化态」（RAS-ON）的 KRAS 形成三元复合物。代表性分子 RMC-6236（pan-RAS）已在胰腺癌、NSCLC 等携带多种 RAS 突变的肿瘤中展示出令人鼓舞的早期疗效，其 II 期数据（胰腺癌 mPFS 8.8 个月、NSCLC mPFS 9.8 个月）为「广谱 RAS 抑制」提供了临床层面的概念验证。 从 OFF 到 ON、从特异到广谱。 当前 KRAS 靶向药物的研发正沿两条轴扩展：一是从靶向失活态（OFF）走向同时或专门靶向活化态（ON）；二是从 G12C 单点特异走向 pan-KRAS 甚至 pan-RAS。新一代分子（如 BBO-8520、FMC-376 等）试图实现「ON/OFF 双态」抑制，以期克服单态抑制带来的逃逸。此外，PROTAC 降解策略（如靶向 KRAS G12D 的 ASP3082）也开始进入临床，试图以「事件驱动」的降解取代「占位驱动」的抑制，从根上清除 KRAS 蛋白。 7.1 临床启示：检测、分层与「共突变」意识 对于正在学习或即将进入临床的医学生与药师，KRAS 靶向治疗提供了几个值得特别留意的临床要点： 第一，用药前必须进行精准的「分子检测」。 KRAS G12C 抑制剂是高度「突变特异」的——它只对 G12C 这一个特定突变有效，对 G12D、G12V、G13D 等其它 KRAS 突变无效。因此，「先检测、确认是 G12C，再用药」是硬性前提。这也是「精准医学」最直接的一个体现。 第二，警惕「共突变」对疗效的深刻影响。 不同于 EGFR/ALK 抑制剂，KRAS G12C 抑制剂的疗效高度依赖「共突变背景」：KEAP1、STK11 突变是疗效变差、早期进展的强预测因子。这意味着，仅凭「KRAS G12C 阳性」还不足以预测疗效，临床上需「关注整个基因谱」。理解这一点，有助于在用药前建立更现实的疗效预期。 第三，做好「PFS 获益≠OS 获益」的预期管理。 KRAS G12C 抑制剂虽相比化疗改善了 PFS，但 III 期研究并未带来明确的 OS 获益——这与 EGFR/ALK 抑制剂形成鲜明对比。这一「冷静的现实」，应反映在与患者沟通与治疗决策之中。 第四，耐药机制预示了「联合」的方向。 由于 KRAS 抑制剂的耐药常常通过「旁路激活」（SHP2、EGFR、MET）或「新生 KRAS 逃逸」发生，未来更有希望的可能是联合策略（联合 SHP2/EGFR/MEK 抑制剂、免疫检查点抑制剂等），而非单药孤军奋战。 八、结语：一个靶点的启示 首先，它证明了一个重要的方法论命题：「不可成药」往往是「尚未找到正确策略」的阶段性结论，而非靶点的永恒属性。 KRAS 之所以长期无解，不是因为「无法抑制」，而是因为「用错了范式」——企图用「高亲和力可逆结合」去攻克一个「光滑、动态、与高浓度底物强结合」的靶点。共价变构、诱导型口袋、突变特异这些策略组合的引入，才让不可能变为可能。 其次，它展示了「机制理解」如何反过来指导「药物设计」。KRAS 的「动态循环」机制、Cys12 附近的隐匿口袋、反应驱动的共价机制——每一个被深挖的机制细节，都直接转化为一个可操作的设计自由度。 最后，它提醒我们对早期成功的冷静审视。KRAS G12C 抑制剂获批带来的兴奋，被 III 期研究「OS 不获益」的结果部分冲淡。这提示：一个靶点的「可成药」与「临床价值」是两个不同的命题，前者是起点，后者需要靠克服耐药、优化联合、精准分层来兑现。 对于正在学习肿瘤药理学的医学生与药师而言，KRAS 的故事提供了一个完整的思维框架：从靶点的分子生物学，到「为什么难」，再到「如何破局」，以及「破局之后还要面对什么」。理解这条完整链条，比记住几个药名和几个 ORR 数字，更有长远的指导意义。 参考文献 1. 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2026年8月，创新药板块持续保持高景气度。 近日，勤浩医药(苏州)股份有限公司(简称：勤浩医药)向港交所主板提交上市申请书，华泰国际为其独家保荐人。这是继2026年1月首次递表后，公司第二次尝试登陆港股市场。 作为一家18A创新药企，公司核心产品GH31已获跨国药企真金白银背书，且管线围绕“不可成药”的RAS通路和蓝海赛道“合成致死”展开，稀缺价值凸显;然而，公司进度最快的品种尚处临床II期，后续疗效结果未明，也将成为不可忽视的风险因素。 授权收入驱动短期扭亏，研发投入持续加码 从财务数据来看，勤浩医药目前尚无商业化产品收入，营收主要来源于对外授权合作。2024年度、2025年度及2026年截至5月31日止五个月，公司收入分别约为469万元、127万元及5.58亿元(人民币，下同)，其中，2026年前五个月收入大幅跃升，主要得益于与吉利德科学公司就GH31项目达成的独家对外授权安排，公司收到8000万美元(税前，约合人民币5.574亿元)的不可退还首付款。 毛利变动与收入趋势一致。2024年毛利约为231万元，2025年降至约15万元，而2026年前五个月则激增至5.56亿元，同样主要由吉利德授权首付款贡献。 利润端，2024年公司净亏损1.52亿元，2025年收窄至1.44亿元。进入2026年前五个月，得益于大额首付款入账，公司实现净利润3.55亿元，同比大幅扭亏。 但需留意的是，同期行政开支高达7319.2万元，远高于2024年全年的2359.6万元和2025年全年的2929.2万元，主要受股权激励和融资相关成本影响。 研发方面，2024年研发开支为1.03亿元，2025年为7919.6万元，2026年前五个月为3775.8万元，较上年同期增长35.5%。公司同时预警，随着临床试验持续推进，未来研发开支将显著增加，预计平均现金消耗率将达到2025年水平的4.3倍。 现金流方面，2024年经营活动净流出1.07亿元，2025年净流出8166万元，2026年前五个月因首付款到账转为净流入4.20亿元。截至2026年6月底，公司现金及现金等价物约3.44亿元，按公允价值计入损益的金融资产约3.01亿元，计息银行借款约4779.8万元。 负债与融资压力亦不容忽视。截至2026年5月31日，公司负债净额为3.79亿元，流动负债净额为4.12亿元，权益股份赎回负债约9.96亿元。公司早期对赌协议规定，若未能在2027年12月31日前完成合资格IPO，投资者有权要求按本金加8%年息赎回股份，这为公司的上市进程增添了时间压力。 管线聚焦RAS通路与合成致死 勤浩医药成立于2014年5月，是一家专注于肿瘤领域靶向疗法的生物制药公司，核心围绕RAS信号通路及合成致死机制打造了自主开发的创新候选药物管线。 据智通财经APP了解，公司管线涵盖八款候选药物，四款处于临床阶段，一款(GH31)已获得中国国家药监局及美国FDA的IND批准，另有三款处于临床前阶段。其中，核心资产GH21和GH31共同构成了公司估值的两大支柱。 RAS通路：挑战“不可成药”靶点，GH21全球进度居前 RAS基因是人体细胞生长的关键调控开关，一旦发生突变，细胞将持续增殖，最终导致肿瘤。但由于其蛋白表面光滑、缺乏药物结合位点，RAS长期被视作“不可成药”靶点。据灼识咨询数据，2025年全球约19.0%的实体瘤与RAS突变相关，其中KRAS突变占所有RAS突变的90%，是主要的致癌驱动因素。目前全球已有多款KRAS G12C抑制剂获批上市，但在更广泛的RAS通路抑制领域仍存在巨大未满足需求。 勤浩医药的RAS信号通路管线以GH21、GH55及临床前候选药物GH58为代表。GH21是一款变构SHP2抑制剂，全球临床进度排名第二，目前处于2期临床试验阶段，主要用于治疗KRAS G12C突变实体瘤及第三代EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌。SHP2作为连接上游RTK信号与RAS通路的关键节点，全球尚无获批药物，潜力巨大但研发难度同样较高。 GH21的设计亮点在于其变构抑制机制——避开传统活性位点抑制剂的脱靶效应和膜渗透性差等问题，通过结合并稳定SHP2的非活性构象发挥抑制作用。体外和体内研究显示，GH21对非目标靶点的脱靶效应有限，且具备良好的代谢特性和口服生物利用度。 在单药Ⅰ期试验中，GH21展现出一定初步疗效信号：携带KRAS G12C突变的NSCLC患者疾病控制率(DCR)为60%(6/10)，EGFR突变/高表达NSCLC患者为57%(4/7)，头颈部鳞状细胞癌患者为100%(4/4)，食道癌患者为75%(3/4)。安全性方面，不良事件及各项检查数据表明GH21耐受性良好。但由于Ⅰ期试验主要侧重安全性探索，这组数据尚不足以确认疗效，公司后续研发重心已转向联合疗法。 根据灼识咨询资料，GH21可与KRAS抑制剂、MEK抑制剂、EGFR-TKI、PD-1抑制剂等多种药物联用，覆盖NSCLC、结直肠癌及胰腺癌等多种适应症。目前公司在中国分别开展一项1b/2期试验(与正大天晴联合开发的格索雷塞联用)及一项2期试验(针对KRAS G12C抑制剂耐药患者)，另有一项1b/2期试验探索与奥希替尼(由阿斯利康供应)的联用方案。 不过，上述试验尚无关键数据读出：耐药患者2期试验仅入组5人，奥希替尼联用试验入组36人，均无中期分析结果。公司计划于2027年第四季度完成针对耐药患者的2期试验，并于2028年提交附条件新药上市申请，但这些时间表能否按期完成存在较大不确定性。 值得注意的是，药监局对附条件批准的标准较为严格，要求药物用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病，并有数据显示其疗效及临床价值。GH21能否满足该要求尚不明确。即使获得附注条件批准，公司仍需完成确证性临床试验，若后续未能证明临床获益，可能面临撤回上市许可的风险。 商业化方面，GH21的全球(不含中国内地、香港、澳门及台湾)开发及商业化独家许可已授予HUYABIO International，潜在交易总价值最高约2.82亿美元。 在RAS通路的其他布局中，GH55是一款双机制ERK1/2抑制剂，正在中国进行单药治疗的1期临床试验，预计2026年第四季度完成。全球尚无ERK抑制剂获批上市，GH55是中国临床进展第二快的ERK抑制剂候选药物。GH21与GH55分别调控RAS上游及下游信号，已在临床前研究中显示出协同效应，公司已获得联合疗法的IND批准，并于2026年3月完成首例患者入组。GH58则是一款PAN-RAS抑制剂，处于临床前阶段，计划于2028年提交IND申请。 据智通财经APP了解，在市场格局方面，尽管SHP2靶点尚无药物获批，但竞争已相当激烈。诺华的TNO-155是全球首个进入临床的高选择SHP2变构抑制剂，已在多个适应症推进至2期;在国内，JAB-3312联合疗法已进入3期注册性临床，是全球首个进入该阶段的SHP2抑制剂，此前天风证券预计其有望于2026年在中国获批上市。 然而，SHP2抑制剂研发并非坦途：此前，另一款SHP2变构抑制剂JAB-3068已推进至临床II期阶段，却于2023年终止开发;Revolution的RMC-4630亦被赛诺菲退货，其与KRASG12C抑制剂Lumakras、MEK抑制剂cobimetinib的联合疗法均未达到理想效果。此外，由于SHP2本身并非肿瘤驱动因素，单药治疗活性有限(如诺华TNO-155的Ⅰ期客观缓解率为0%)，行业后续开发几乎全部聚焦于联合用药。 在已有同靶点产品进入Ⅲ期的情况下，GH21虽为全球临床进度第二，但进度优势并不明显，市场格局存在较大不确定性。 合成致死：蓝海赛道前景广阔，GH31获吉利德背书 智通财经APP了解到，合成致死的机制并不复杂，两个基因中任一单独失活细胞仍可存活，但同时失活则导致细胞死亡。肿瘤细胞天然存在某条基因通路缺陷，合成致死疗法旨在精准阻断其依赖的替代通路，实现选择性杀伤肿瘤细胞而保留正常细胞。该领域有希望的靶点虽多，但十多年来仅有PARP抑制剂成功上市，且PARP赛道已相当拥挤，全球已有7款产品获批上市。 勤浩医药在合成致死方向布局了多款候选药物：GH31(MAT2A抑制剂，已获中美IND批准)、GH56(MTA协同PRMT5抑制剂，1期临床)、GH2616(KIF18A抑制剂，1期临床)以及两款临床前品种。其中，GH31与GH56靶向MTAP缺失的合成致死轴，据灼识咨询资料，MTAP缺失存在于约15%实体瘤中，在胶质母细胞瘤(58%)、胰腺癌(40%)和成人T细胞白血病(14%)中患病率较高，结直肠癌中约为2%，市场潜力可观。 研发进度方面，GH2616是全球第三个进入临床的KIF18A抑制剂。GH31所瞄准的MAT2A靶点，现有临床数据仍然较少，国内的同类药物ISM3412于2025年6月完成I期首例患者给药，进度略快于勤浩医药。不过，GH31已成功授权给吉利德，获得8000万美元首付款及最高14.5亿美元里程碑付款，这在一定程度上验证了该靶点的价值。 后续公司在合成致死领域的研发重点或将放在GH56和GH2616上，两款药物的1期试验预计于2027年第二或第三季度完成。 小结 整体来看，勤浩医药的研发管线具备差异化的稀缺价值——一个是长期“不可成药”的RAS-MAPK通路，另一个是合成致死这一仍属蓝海的前沿赛道，二者均踩中当前全球创新药的核心风口。核心产品GH31已获吉利德背书，GH21临床进度位居全球第一梯队，公司的潜力相比一般18A创新药企确有亮点。 不过，投资者也需审慎评估其中的风险。公司布局的RAS通路与合成致死领域研发不确定性较高，且最快进展仅为临床II期，距离商业化尚远，预计短期内难以改变持续亏损态势。加之对赌协议带来的上市时间压力、SHP2靶点竞争格局的激烈程度以及监管审批的不确定性，公司能否如期兑现其管线价值，仍需时间和数据来验证。