Adagrasib

点击蓝字 关注我们 引用本文：张嘉欣, 王雪萌, 姚光宇, 等. 大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂在消化系统肿瘤中的研究进展[J/CD]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2026, 12(2): 77-85. 【摘要】大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是消化道肿瘤中最常见的致癌驱动基因，其突变在结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症中扮演着关键角色。然而，由于Ras蛋白独特的结构及其信号通路的复杂性，一度被认为是“不可成药”靶点。近年来，KRAS G12C抑制剂的成功获批打破此僵局，推动了针对G12D等其他突变的抑制剂、泛Ras策略及联合疗法的快速发展。然而，治疗耐药仍是临床上时刻面临的挑战。本文系统综述了Ras抑制剂的作用机制与临床研究进展，探讨其在消化道肿瘤中的单药及联合治疗潜力，并对新型变构抑制剂、蛋白降解技术和生物标志物等未来方向进行展望，旨在为优化临床治疗策略提供参考。 【关键词】大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂；消化道肿瘤；靶向治疗 大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是第1个被发现的人类致癌基因，其突变可激活下游信号通路，通过影响细胞生长进而促进肿瘤的发生，与约27%的人类肿瘤发生相关［1］。其中，消化系统肿瘤在KRAS突变患者中的占比最高，达到34.71%［2］，这从流行病学角度凸显了KRAS抑制剂对于我国消化系统肿瘤治疗的重大临床意义。 然而，由于Ras蛋白的复杂分子特性，Ras抑制剂的研发屡屡受挫。这一僵局在2013年被打破，Shokat及其同事通过开创性的晶体学研究，揭示了KRAS G12C蛋白表面一个可被小分子结合的“SwitchⅡ口袋”。他们设计出能够以不可逆共价方式特异性结合KRAS G12C突变蛋白上半胱氨酸残基的化合物。该化合物能有效阻碍鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）的结合以及下游分子的招募，从而抑制下游信号传导［3］。之后，KRAS G12D抑制剂、泛Ras抑制剂等药物相继被研发，从此进入靶向Ras的精准治疗时代。 综上所述，以Ras抑制剂为代表的新型靶向药物，为Ras突变型消化道肿瘤患者提供了更精准、有效的治疗选择。然而，Ras信号通路的复杂性、肿瘤异质性以及随之而来的耐药性，仍是当前面临的严峻挑战。未来研究需深入探索Ras通路的调控机制，并优化联合治疗策略，以期最终改善患者的预后。 1 Ras信号通路作用及特点 Ras蛋白是一种定位于细胞内膜的关键信号转导分子，主要介导受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）下游的信号传导。其家族由HRAS、KRAS和NRAS 3个经典成员组成，共编码HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B 4种高度同源的蛋白。 在正常生理状态下，Ras蛋白在“活化（RAS-ON）”与“失活（RAS-OFF）”两种构象间循环切换，精密地调控着信号通路的开启与关闭。具体而言，当RTKs被配体激活后，其胞内区的磷酸化酪氨酸位点会与衔接蛋白生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2）的SH2结构域结合，进而通过GRB2的SH3结构域招募鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）-SOS，形成RTK-GRB2-SOS复合物。该复合物可催化Ras蛋白释放鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）并结合GTP，从而使其从Ras-OFF状态转变为Ras-ON状态。Ras-ON状态进而启动RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等核心下游信号通路，最终调控细胞的增殖、分化、存活与代谢等关键生物学过程。同时，Ras蛋白固有的GTP酶活性［GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）催化］可将其结合的GTP水解为鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），使其恢复至失活状态，信号传导随即终止［4］，此过程循环往复。 然而，Ras蛋白的激活机制特点，使其长期以来被视为“不可成药”的靶点。①极高的亲和力：Ras与GDP/GTP的结合异常紧密，解离常数极低，使得竞争性小分子难以有效取代。②光滑的蛋白表面：GTP结合位点周围缺乏明显的疏水凹槽或深口袋，且表面极性高，不利于传统小分子药物的结合与滞留。③复杂的构象变化：GEF（如SOS）与Ras结合后，会诱导其Switch Ⅰ/Ⅱ区域发生构象改变，极大地减弱了Ras与GDP的亲和力，促进了GTP的加载。随后，Ras-GTP与GEF解离，形成活性单体以激活下游通路［5-6］。 直至近年，针对KRAS抑制剂及泛Ras/KRAS抑制剂的开发才取得了初步的成药性突破。下文将详细阐述这些抑制剂在消化道肿瘤治疗中的最新进展。 2 KRAS抑制剂在消化道肿瘤中的进展 KRAS突变在消化道肿瘤中呈现高发且组织特异性的分布。一项涵盖10820例中国肿瘤患者的基因组数据分析揭示了KRAS突变率的癌种分布差异，突变率较高的癌种依次为胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和胆道癌。表1展示了中国人群数据与癌症体细胞突变目录（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer，COSMIC）数据库、cBioPortal数据库、国际癌症基金组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）数据库、癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库汇总的对比情况［7］。 KRAS突变亚型在不同癌肿中的分布也存在显著差异。在胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，常见突变位点依次为G12D（39%～45%）、G12V（32%～35%）、G12R（约17%）和G12C（约2%），G12A、G13、Q61等则为相对少见的突变类型。在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中，突变谱系则以G12D（36%）、G12V（21%）、G12C（8%）、G12S（6%）、G12A（6%）为主，G12R突变较为罕见（约1%）［8］。 Shokat等的里程碑式的研究率先推动了KRASG12C抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib的快速临床开发与上市批准。 2.1 KRAS G12C抑制剂 截至2025年7月，全球已有5种KRAS G12C抑制剂获批上市。作为最早实现临床突破的突变特异性Ras抑制剂，KRAS G12C抑制剂已在胰腺癌和结直肠癌中显示出明确抗肿瘤活性，其中联合抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗已成为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的重要优化方向。 Sotorasib是首个获批的KRAS G12C抑制剂。CodeBreaK 100研究显示，在38例既往经治PDAC患者中，Sotorasib单药治疗的主要终点客观缓解率（objective response rate，ORR）为21%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为4.0个月，中位总生存期（median overall survival，mOS）为6.9个月，16%的患者发生≥ 3 级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）主要为腹泻和乏力，未见治疗相关死亡［9］。 在结直肠癌领域，在62例经治mCRC患者中，单药ORR为9.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为82%，mPFS为4.0个月，mOS为10.6个月，提示其单药活性有限［10］。随后，CodeBreaK 300研究证实联合帕尼单抗可显著提高疗效：960 mg Sotorasib联合帕尼单抗组的mPFS为5.7个月，ORR为30.2%，均优于标准三线治疗组的2.0个月和1.9%，且≥ 3级不良事件（adverse events，AEs）发生率为45.3%，并未较标准治疗明显增加［11］。CodeBreaK 101进一步提示，Sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI在经治mCRC中可获得57.5%的ORR、8.2个月的mPFS和17.9个月的mOS，安全性总体可控，常见不良反应包括痤疮样皮炎、中性粒细胞减少和口腔炎［12］。 Adagrasib同样在消化道肿瘤中显示出较好活性。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib单药在非结直肠消化道肿瘤中的ORR为35.1%，其中PDAC为33.3%，胆道肿瘤为41.7%；中位缓解持续时间（median duration of response，mDoR）为5.3个月，mPFS为7.4个月，3级及以上TRAEs发生率为27%，未见5级AEs［13］。在mCRC中，Adagrasib联合西妥昔单抗与单药相比疗效进一步提高，ORR由23%升至46%，mPFS由5.6个月延长至6.9个月，且3～4 级AEs发生率低于单药（16%比34%）［14］，进一步支持EGFR联合策略在mCRC中的应用价值。 国内研发的KRAS G12C抑制剂也取得了积极进展。氟泽雷塞（GFH925）在56例经治mCRC患者中的汇总分析显示，ORR为44.6%，mPFS为8.1个月，mOS为17.0个月［15］。格索雷塞（Garsorasib）［16］的Ⅱ期临床试验显示，mCRC单药组与联合西妥昔单抗组的ORR分别为19.2%和45.2%，mPFS分别为5.5个月和7.5个月，≥ 3级AEs发生率分别为19.2%和14.3%［17］。该联合方案的疗效显著优于当前标准三线治疗。戈来雷塞（Glecirasib）在PDAC队列中ORR为46.4%，mPFS为5.5个月；在mCRC中，单药治疗和联合西妥昔单抗治疗的ORR分别为22.7%和50.0%，mPFS分别为5.6个月和6.9个月，mOS分别为16.0个月和19.3个月［18-19］。上述结果表明，国产KRAS G12C抑制剂在消化道肿瘤中已展现出与国际同类药物相近的临床潜力。 除已上市药物外，多种新一代KRAS G12C抑制剂正在推进临床开发。Divarasib在mCRC单药治疗中的ORR为35.9%，mPFS为6.9个月；联合西妥昔单抗后ORR升至62.5%，mPFS为8.1个月，但3级TRAEs发生率为37.9%，4级AEs为6.9%［20-21］。MK-1084在KANDLELIT-001研究中显示出可控安全性［22］，单药治疗、联合西妥昔单抗治疗和联合西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗的ORR分别为38%、46%和38%［23］。Olomorasib联合西妥昔单抗用于经治mCRC时，最佳剂量组ORR为45.3%，DOR为8.3个月；在PDAC中ORR为46%，mPFS为6.4个月［24］。 总体而言，KRAS G12C抑制剂均主要通过靶向Ras-OFF状态发挥作用。但在不同消化道肿瘤中疗效差异较大，KRAS G12C单药在PDAC中初显较高ORR，而在mCRC中的疗效相对有限；联合西妥昔单抗乃至进一步联合化疗可显著提高缓解率和生存获益，且安全性总体可控。随着国产药物相继获批及新一代抑制剂进入临床，KRAS G12C突变型消化道肿瘤的精准治疗正在加速发展（表2）。 2.2 KRAS G12D抑制剂 KRAS G12D是PDAC和CRC中最常见的KRAS突变亚型之一，但由于其缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，较G12C更难成药。近年来的突破并非来自单一路径，而是来自多种机制并行推进，包括非共价抑制、Ras（ON）三元复合物策略、蛋白降解以及同时覆盖ON/OFF状态的双态抑制。 2.2.1 非共价抑制剂 MRTX1133是KRAS G12D非共价抑制剂的代表，能够占据Switch Ⅱ口袋并抑制KRAS G12D与SOS1、RAF等效应分子的相互作用，同时兼顾Ras-ON和Ras-OFF状态，因此成为该赛道的里程碑分子［25］。临床前研究中，它在胰腺癌和结肠癌模型中都显示出显著的抑制活性［26］。尽管在2023年进入了Ⅰ/Ⅱ期临床，但于2025年3月完成Ⅰ期后终止开发，这一路线的难点在于：如何在保持高选择性的同时获得足够的体内暴露和持久抑制。相似的机制下，HRS-4642等药物也显示出早期活性及联合治疗潜力，提示非共价抑制仍是目前最具可解释性和可延展性的技术路线之一［27］。 2.2.2 Ras（ON）三元复合物/共价新策略 RMC-9805是全球首个进入临床的Ras-ON选择性共价KRAS G12D抑制剂［28］。它通过形成药物-亲环蛋白A（cyclophilin A）-KRAS G12D形成三元复合物，选择性锁定RAS（ON）状态，并进一步实现更持久的信号抑制。这类策略的意义在于，它绕开了G12D难以直接共结合的传统限制，为“活化态RAS”提供了新的药理学切入点。2025年Ⅰ/Ⅰb期研究显示RMC-9805在PDAC患者的ORR达30%，但其长期安全性、耐药谱及与其他通路抑制剂的联合价值仍需继续验证［29］。 2.2.3 蛋白降解与双态抑制策略 ASP3082是KRAS G12D蛋白降解策略的代表，通过募集E3连接酶诱导突变蛋白降解，理论上有望减少残余蛋白活性并可能克服传统抑制剂耐药问题。GFH375则体现了双态抑制的思路，可同时覆盖Ras-ON和Ras-OFF两种构象，在PDAC中已显示出较高缓解率（ORR为52%）［30］。蛋白降解与双态抑制为靶向G12D治疗打开了新的想象空间，但也面临靶向选择性、剂量窗口、长期安全性及跨瘤种可重复性等现实挑战。 从多种作用机制层面看，KRAS G12C抑制剂主要通过结合SwitchⅡ口袋并稳定Ras-OFF状态发挥作用，因此其临床成功首先建立在特定突变位点可成药的结构基础之上；相比之下，KRAS G12D由于缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，研发路线更多依赖非共价抑制、RAS（ON）三元复合物、蛋白降解以及双态抑制等新策略。前者代表了“基于特定突变口袋的精准锁定”，后者则更多体现为“通过构象利用、伴侣蛋白募集或蛋白清除实现间接控制”。而泛Ras/泛KRAS策略则进一步从“单一突变抑制”扩展到“多突变覆盖”，理论上可扩大受益人群。因此，不同机制并非彼此替代，而更可能是在不同临床背景下的互补性技术路线。表3为KRAS G12D抑制剂相关临床研究。 3 泛Ras/KRAS策略 与突变特异性抑制剂相比，泛Ras/泛KRAS策略的优势在于覆盖更广的人群，尤其适用于G12D、G12V、G12R、G13D等多种突变并存的消化道肿瘤。然而，这类策略也面临更严格的选择性与毒性窗口挑战。 3.1 泛RAS（ON）三元复合物抑制剂 RMC6236是当前最具代表性的泛RAS（ON）抑制剂，通过与cyclophilin A及Ras-GTP形成三元复合物，选择性抑制多种活化态RAS突变蛋白［31］。临床前研究表明，RMC6236对包括KRAS G12X（A/C/D/R/S/V）在内的多种突变类型，尤其在PDAC和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，SCLC）模型中表现出强效抑制活性。基于Ⅰ/Ⅰb期RMC6236-001研究，RMC6236单药在Ras突变的PDAC患者后线治疗中具有较好的抗肿瘤活性及安全性，特别的，在KRAS G12X突变的患者中疗效更为显著：ORR达36%，mPFS达8.8个月。基于这些积极结果，全球Ⅲ期临床试验“RASolute 302研究”正在推进中，旨在头对头比较RMC6236单药与标准二线治疗方案在Ras突变晚期实体瘤（特别是PDAC）患者中的PFS、OS和ORR，并以Ras G12X突变类型及其他Ras突变类型作为分层因素。类似作用机制药物RMC-7977也在研究中。 3.2 泛KRAS多突变位点抑制剂 除三元复合物外，AMG-410、LY4066434、BGB-53038及JAB-23E73等项目代表了另一类思路，即直接覆盖多个KRAS突变位点的泛KRAS抑制剂。AMG-410是安进公司开发的一种非共价选择性泛KRAS抑制剂，可同时抑制Ras-ON、Ras-OFF和野生型KRAS扩增的肿瘤细胞增殖。如AMG410对KRAS的选择性超过HRAS和NRAS的100倍，主要对KRAS G12D、G12V、G12C和G13D具高选择性［32］。但目前多数仍处于早期临床或临床前阶段，真实疗效、跨瘤种一致性以及对野生型Ras相关毒性的控制仍需进一步观察（表4）。 就现阶段而言，泛Ras/泛KRAS策略更适合作为“扩大适应人群的下一步方向”，而非简单替代突变特异性药物。 4 Ras抑制剂耐药机制 原发耐药与获得性耐药是导致疾病进展的关键因素。一项纳入18000例携带KRAS G12C突变的CRC和PDAC患者的队列研究发现，KRAS/NRAS突变、BRAF突变、EGFR扩增和PIK3/MAP2K通路的改变可通过多条通路导致原发耐药［33］。 在获得性耐药方面，CRC中EGFR信号通路的再激活被认为是介导KRAS G12C抑制剂耐药的主要机制［34］。一项基于38例接受Adagrasib单药治疗后进展的实体瘤患者（包括27例NSCLC、10例mCRC和1例阑尾癌）的组织样本与循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析显示，结直肠癌的获得性耐药多表现为多机制共存。具体机制包括KRAS继发突变（如H95Q/R）、其他KRAS激活突变（如G12R/D/V/W、G13D及Q61H），以及其他MAPK通路成分的变异，例如NRAS Q61K、BRAF V600E、MAP2K1/MEK1及EGFR突变。此外，还观察到MET基因扩增，CCDC6-RET与EML4-ALK重排，FGFR3、BRAF和RAF1基因融合等［35］。 KRAS G12C抑制剂在胰腺导管腺癌中的获得性耐药也具有显著异质性，既包括KRAS通路本身的再激活，如KRAS二次突变或KRAS G12C等位基因扩增，也包括旁路通路或下游增殖信号增强，如PIK3CA突变以及MYC、MET、EGFR、CDK6扩增等［36］。 当前，针对KRAS G12D抑制剂的临床研究尚在进行中，其耐药机制多基于临床前模型进行探索。研究表明，晚期糖基化终末产物特异性受体（advanced glycosylation end-product specific receptor，AGER）介导的胞吞作用［37］、MGST1调控的铁死亡［38］，以及自噬激活［39］等分子机制可能与耐药发生相关。此外，CD24抑制剂在临床前研究中显示出逆转PDAC中KRAS G12C/D耐药的潜力［40］。刘颖斌课题组通过原子层面分析发现，KRAS R68G继发突变可导致MRTX1133耐药［41］。 在逆转耐药策略方面，除联合EGFR单抗外，还可考虑与化疗、免疫治疗等方案联用，不同机制的靶向药物可序贯或联合使用以延长生存获益。针对EGFR信号通路中其他关键分子（如SOS1和SHP2）的抑制剂也已显示出联合治疗潜力。临床前体内外实验证实，联合PI3K抑制剂［42］、SOS1抑制剂［43-44］、SHP2抑制剂［45］可增加Ras抑制剂的抗肿瘤效果。 从不同肿瘤类型的疗效差异来看，Ras抑制剂的临床表现并不完全由药物本身决定，还受到肿瘤组织来源、旁路信号依赖性及突变谱构成的共同影响。现有研究提示，KRAS G12C抑制剂单药治疗在PDAC中已表现出一定活性，而在mCRC中单药疗效相对有限，但与抗EGFR单抗联用后缓解率和生存获益可明显提高，这提示CRC对EGFR反馈激活更为敏感，联合阻断往往是提升疗效的关键。相较之下，PDAC中G12D、G12V、G12R等亚型占比更高，因此G12D抑制剂及泛Ras策略在胰腺癌中的发展意义可能更为突出；而胆道肿瘤及其他消化道肿瘤虽然已有早期积极信号，但由于样本量较小、瘤种异质性较强，目前仍难形成稳定结论。由此可见，未来Ras靶向治疗的发展方向应该是为具体肿瘤设计针对性方案。 总体来看，Ras靶向治疗已经完成了从“不可成药”到“部分亚型可临床干预”的关键跨越。靶向药物在不同消化道肿瘤中疗效各异，其中，KRAS G12C抑制剂最先在PDAC和mCRC中建立了临床可行性，并进一步证明联合EGFR抑制及化疗是提高CRC疗效的重要方向；而KRAS G12D与泛Ras/泛KRAS策略则正在把研发重心从单一突变药物扩展到更多亚型、更广适应人群及更多成药机制。面对耐药挑战，未来可考虑垂直联合（如SOS1/SHP2抑制剂）、免疫联合（如程序性死亡蛋白-1抑制剂）和交叉通路联合（如PI3K/AKT抑制剂）的治疗方式。同时，可利用ctDNA及伴随基因改变开展精准患者分层治疗。 参考文献 [1] SAMATAR A A, POULIKAKOS P I. 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2026-8-30【核心观点】 Daraxonrasib成为全球首个获批的RAS(ON)多选择性非共价抑制剂，将转移性胰腺癌中位总生存期从化疗的6.7个月提升至13.2个月（HR=0.40，p<0.0001），标志着RAS靶点四十年"不可成药"困境的历史性终结。 中国药企已成为全球RAS靶向治疗创新的第二极：恒瑞医药HRS-4642、劲方医药GFH375分别成为全球首个进入III期的KRAS G12D抑制剂和口服KRAS G12D抑制剂；百济神州通过"引进+自研"双轨布局加速RAS药物在中国及亚洲市场的落地。 2026年上半年中国创新药行业迎来价值集中兑现期：国家药监局批准38款创新药（国产31款），国产创新药对外授权交易达81笔、潜在总额约1100亿美元，中国创新药正从"跟随仿制"加速迈向"全球原创"。一、里程碑事件：FDA超前批准全球首个RAS(ON)抑制剂 2026年8月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）官网宣布，批准Revolution Medicines公司的Daraxonrasib（研发代号：RMC-6236，商品名：Rasonque）上市，用于治疗至少接受过一次系统治疗或不适合接受多次系统治疗的转移性胰腺癌患者[1]。该药物于2025年10月进入FDA试点计划，其新药上市申请（NDA）于2026年7月22日获得FDA受理。FDA表示，此次批准决定较目标日期提前了6.5个月，体现了监管机构对突破性创新疗法的加速审批承诺。 Daraxonrasib是Revolution Medicines自主研发的一款口服RAS(ON)多选择性非共价抑制剂，其作用机制在于通过抑制野生型和突变型RAS(ON)蛋白与下游效应子之间的相互作用，从而阻断RAS信号传导通路。该药物旨在治疗由多种常见RAS突变驱动的癌症，包括胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）[1]。与此前仅针对单一突变亚型（如KRAS G12C）的抑制剂不同，Daraxonrasib的多选择性使其能够覆盖更广泛的RAS突变患者群体。二、关键临床数据：RASolute 302研究确立生存获益 FDA此次批准主要基于III期RASolute 302研究的中期分析结果。该研究是一项正在进行的全球性、随机III期临床试验（n=460），旨在评估Daraxonrasib单药（每日1次，300mg）对比研究者选择的标准化疗二线治疗确认或未确认携带RAS突变的转移性PDAC患者的疗效和安全性。研究的主要终点为携带RAS G12突变肿瘤患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；次要终点包括全人群（意向治疗人群）的PFS和OS，以及客观缓解率（ORR）、缓解持续时间和患者报告的生活质量[1]。 结果显示，与化疗组相比，Daraxonrasib组患者的PFS和OS均显著延长，数据具有统计学意义和临床意义。在全人群中，Daraxonrasib组和化疗组的中位OS分别为13.2个月和6.7个月（HR=0.40，p<0.0001），死亡风险降低60%[1][2]。此外，客观缓解率方面，Daraxonrasib组达34%，而化疗组仅为3%，差距超过10倍[2]。安全性方面，Daraxonrasib具有良好的耐受性，3级或更高级别不良事件发生率为43.6%，低于化疗组的57.5%；因副作用停止治疗的比例仅为1.2%，远低于化疗组的11.2%，且未发现新的安全性信号[2]。该研究成为胰腺癌领域首个取得OS阳性结果的III期RAS靶向治疗临床试验。三、疾病负担："癌中之王"的未满足临床需求 胰腺癌被称为"癌中之王"，其特征是确诊时通常已为晚期、对标准化疗耐药以及高死亡率。在美国，每年约有6万人确诊胰腺癌，约有5万人因此死亡[1]。胰腺导管腺癌（PDAC）及其变体是最常见的胰腺癌类型，约占所有胰腺癌病例的92%。PDAC也是RAS突变最常见的肿瘤类型，超过90%的患者携带这类突变[1]。据统计，美国转移性PDAC患者的5年生存率仅约为3%。 从全球范围来看，2025年全球胰腺癌预计新发病例约56.5万例，居癌症发病第12位；而病死率与发病率近乎持平，死亡率居第6位，占全球癌症死亡总数的4.8%[6]。中国方面，2025年预计胰腺癌新发病例约13.4万例，位列国内癌症发病第8位，占全球发病总数的23.7%；死亡人数约11.8万例，居国内第6位，病死率高达88%以上，且发病率正以每年约2.3%的速度增长[6]。超过80%的患者确诊时已处于中晚期，整体5年生存率不足10%，晚期患者不足5%。长期以来，晚期胰腺癌二线治疗以传统化疗为主，中位PFS仅3-4个月，中位OS仅6-7个月，临床需求极为迫切。四、RAS靶点：从"不可成药"到临床确证的四十年 RAS是人类肿瘤中最重要的致癌驱动基因之一，家族成员主要包括KRAS、HRAS和NRAS，其中KRAS占据核心地位。据统计，约17%的实体瘤存在KRAS突变，包括约90%的胰腺癌、约50%的结直肠癌和25%的肺腺癌[3]。然而，由于RAS蛋白表面过于光滑，缺乏适合小分子药物结合的疏水口袋，该靶点在长达四十年的时间里被视为"不可成药"。 最早的突破来自安进的Sotorasib（AMG 510）和百时美施贵宝的Adagrasib，两款KRAS G12C抑制剂先后于2021年和2022年在美国获批，完成了RAS直接抑制从0到1的突破[3]。但由于G12C突变在胰腺癌中占比有限（仅约1%-2%），且药物疗效和安全性存在局限，两者商业化表现平平。意识到KRAS G12C抑制剂的局限后，海内外药企将目光转向市场空间更大的KRAS G12D突变（在胰腺癌中占比35%-40%）以及多选择性的Pan-KRAS、Pan-RAS抑制剂，并探索与化疗、免疫治疗及上下游靶点药物的联合方案[3]。Daraxonrasib的获批标志着RAS领域的价值判断已从"能否抑制某一突变"升级为"能否在RAS高依赖肿瘤中带来显著生存获益"，广谱RAS(ON)抑制由机制创新正式走向临床确证。五、中国药企在RAS赛道的创新布局 中国已成为全球RAS创新的第二极，临床进度与机制创新同步加速。在下一代RAS靶向药物的竞争中，中国企业展现出更强的全球竞争力，多条管线已进入全球领先的III期注册临床阶段[3]。 百济神州采取"引进+自研"双轨策略。2026年8月10日，百济神州与Revolution Medicines达成战略合作，获得包括Daraxonrasib、Zoldonrasib（G12D选择性）、Elironrasib（G12C选择性）和RMC-5127（G12V选择性）在内的四款RAS(ON)抑制剂在部分亚洲市场（包括中国、印度尼西亚、菲律宾、马来西亚、新西兰、泰国和越南，覆盖人口约20亿，但不包括日本和韩国）的独家开发及商业化权益；百济神州还将负责出资并开展其中一款RAS(ON)抑制剂的全球注册性III期临床研究[5]。同时，双方将探索百济神州的PRMT5抑制剂BGB-58067和EGFR/MET三抗BG-T187与RAS(ON)抑制剂的联合治疗潜力。在自研方面，百济神州虽停止了Pan-KRAS抑制剂BGB-53038的开发，但持续推进Pan-RAS分子胶降解剂、KRAS降解剂和RAS(ON)-ADC等项目的临床前研发[5]。 恒瑞医药的HRS-4642是全球首个迈入III期临床的KRAS G12D靶向抑制剂。Ib/II期临床数据显示，HRS-4642联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗初治晚期胰腺癌患者的ORR高达63.3%，DCR达93.3%，安全性可控，无治疗终止级不良事件。2025年10月，该药一线治疗III期注册研究正式启动，计划入组588例患者；2026年1月被CDE拟纳入突破性治疗品种[3]。恒瑞已形成G12D、G12C、Pan-RAS及Pan-KRAS的全路径矩阵布局。 劲方医药的GFH375是全球首个进入III期的口服KRAS G12D抑制剂。2025年11月，针对经治转移性KRAS G12D突变胰腺癌的注册性III期试验正式启动，计划入组320例患者，是全球首个口服KRAS G12D单药头对头对比化疗的大型III期研究。早期I/II期数据显示，在三线及以上极难治胰腺癌患者中，单药ORR达36.2%，中位PFS为5.52个月，突破后线化疗疗效天花板，目前已获得FDA胰腺癌快速通道资格[3]。此外，劲方还通过GFH276布局Pan-RAS(ON)分子胶。 加科思的JAB-23E73是一款泛KRAS（Pan-KRAS）抑制剂，可覆盖多种KRAS突变亚型，适用人群更广。I期临床数据显示，在后线可评估胰腺癌患者中ORR达38.5%，且无传统KRAS抑制剂常见的重度皮疹、腹泻不良反应，安全性优势突出。2026年7月，JAB-23E73联合AG方案一线治疗KRAS突变胰腺癌的Ib/III期研究完成首例给药，其全球权益已对外授权给阿斯利康，具备国际化潜力[3]。此外，科睿药业（青峰医药）的DN022150于2026年6月正式登记胰腺癌III期注册临床，至此国内已有三款KRAS G12D靶向药进入胰腺癌III期，标志着国产胰腺癌精准靶向治疗全面成熟。中国科学院上海药物研究所与杭州和正医药联合开发的Pan-RAS抑制剂HZ-V055胶囊也于2026年8月获得NMPA临床试验批准。六、中国创新药行业整体创新态势 RAS赛道的突破是中国创新药行业整体崛起的一个缩影。2026年上半年，中国创新药行业交出了一份超出市场预期的答卷：国家药监局批准38款创新药上市，其中国产创新药31款，一批"全球首个"创新成果集中落地；国产创新药对外授权（BD）交易达81笔，潜在交易总额约1100亿美元，已达到2025年全年总额的八成[4]。 从企业表现来看，百济神州2026年上半年实现营业总收入222.20亿元，同比增长26.8%；归母净利润32.71亿元，同比飙升627.1%，核心产品泽布替尼第二季度全球销售额达12亿美元，正式迈入"盈利释放期"[4]。信达生物上半年总营收86.2亿元，同比增长45%，IFRS口径净利润12.5亿元，半年净利润已超2025年全年水平，并首次提出2030年营收目标350亿至400亿元[4]。恒瑞医药上半年创新药销售收入88.09亿元，同比增长16.38%，占药品销售收入比重跃升至63.16%，非肿瘤创新药更是爆发式增长73.97%[4]。BD交易方面，恒瑞与BMS达成涉及13款早期项目、潜在总额152亿美元的合作；信达生物在过去十个月里密集落地与武田、礼来、辉瑞等的战略合作，累计交易规模约340亿美元；迪哲医药与阿斯利康就舒沃替尼达成全球独家授权，首付款6亿美元创中国小分子药物出海新高[4]。 政策端同样释放积极信号：2026年医保谈判引入预申报及8年价格保护机制，1类新药连续纳入谈判目录满4年可享受降幅减半红利，生物医药首次升格为国家新兴支柱产业。根据IQVIA数据，过去三年中国医药市场整体增速为-1%，但创新药板块实现了25%的正增长；预计未来五至七年中国市场将保持6%的正向增长，驱动增长的核心将是创新药[4]。正如业内人士所言，这不是短期脉冲式增长，而是过去十年研发投入在商业端的集中兑现。七、展望与结论 Daraxonrasib的获批是胰腺癌治疗史上的里程碑事件，它不仅终结了RAS靶点四十年"不可成药"的历史，更为超过90%携带RAS突变的胰腺癌患者提供了首个精准靶向治疗选择。然而，这仅仅是一个开始。后续竞争将加速向一线治疗、围手术期及联合方案前移，G12D精准抑制和MTAP缺失—PRMT5合成致死联合等方向有望进一步拓展治疗格局。 在这一全球创新浪潮中，中国药企已不再是跟随者，而是核心参与者和竞争者。从恒瑞HRS-4642的全球首个G12D III期，到劲方GFH375的全球首个口服G12D III期，再到百济神州"引进+自研"的双轨布局和加科思的泛KRAS国际化授权，中国创新力量正在RAS这一世界级赛道上贡献关键的临床催化与价值重估。2026年下半年至2028年，G12D、Pan-RAS及一线PDAC关键数据将密集读出，中国资产有望持续引领全球RAS靶向治疗的下一轮突破。当创新成为增长主轴、BD成为价值重估的核心变量、国际化从愿景变为现实，中国创新药行业正站在一个全新的起点上。 参考文献 1. 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