Pemetrexed Disodium Hydrate

在精准医疗的持续推进下，表皮生长因子受体（EGFR）作为非小细胞肺癌（NSCLC）领域最为成熟的驱动靶点，治疗布局不断完善。从围手术期策略优化到晚期联合方案迭代，从单靶点药物的持续精进到双特异性抗体偶联物等创新技术的突破，相关研究持续拓展治疗边界，拓宽患者获益空间。本届世界肺癌大会（WCLC）集中披露了该领域多项最新研究成果，为临床诊疗实践与创新药物研发提供了新的循证参考。 OA04.01 一项针对EGFR突变NSCLC的III期随机多中心试验：辅助吉非替尼联合化疗对比单纯化疗 研究背景 约30%接受手术切除的NSCLC患者可能会发生复发。荟萃分析结果显示，辅助化疗仅可带来有限的总生存期（OS）获益，5年获益幅度为4%~5%。近期，对于完全切除的IB~IIIA期、携带EGFR敏感突变（包括Ex19del及L858R突变）的NSCLC患者，可推荐接受最长3年的辅助奥希替尼治疗，联合或不联合化疗。在此背景下，本研究评估序贯吉非替尼联合含铂化疗对比单纯含铂化疗，用于完全切除EGFR突变NSCLC患者的疗效与安全性。 研究方法 该项III期试验纳入完全手术切除的II~IIIB期EGFR突变NSCLC患者，按1:1比例随机分组，分别接受序贯辅助吉非替尼联合含铂化疗或单纯化疗。主要研究终点为研究者评估的无病生存期（DFS）；次要研究终点为安全性与OS。这项多中心研究于韩国开展，用于对比该人群中吉非替尼联合含铂化疗与单纯含铂化疗的疗效及安全性。 研究结果 两组基线特征总体均衡，两组中位年龄均为62岁；序贯治疗组与单纯化疗组女性占比分别为67.7%、70.3%，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力评分为0分的患者占比分别为54.9%、58.2%。19外显子缺失突变占比高于L858R突变：序贯组60.8% vs 39.2%，单纯化疗组58.2% vs 41.8%。两组III期患者占比高于II期患者：序贯组53.9% vs 46.1%，单纯化疗组54.9% vs 45.1%。在疗效可评估患者中，整体人群内序贯治疗组DFS较单纯化疗组更长（中位DFS：58.81个月 vs 41.89个月；p=0.0359）。按EGFR突变亚型分层：Ex19del患者可从序贯方案中获得更明显的获益（中位DFS：未达到 vs 21.19个月；p=0.0096）；L858R突变患者两组DFS未见明显差异（中位DFS：41.95个月 vs 42.74个月；p=0.9036）。按分期分层：II期患者两组DFS无显著差异（中位DFS：均未达到；p=0.4547）；III期患者可从序贯方案获得显著DFS获益（中位DFS：41.95个月 vs 21.22个月；p=0.0211）。两组安全性均可耐受；序贯治疗组痤疮样皮炎等EGFR相关毒性、胃肠道毒性、肝脏毒性的发生率更高。 研究结论 针对完全手术切除、II~IIIB期EGFR突变NSCLC，相比单纯化疗，吉非替尼序贯含铂辅助化疗可延长DFS；该获益在19外显子缺失人群中更加明显，不良反应可耐受。当前已进入辅助奥希替尼应用时代，仍需更长随访数据及微小残留病灶（MRD）相关分析，进一步明确基于TKI和/或化疗的辅助治疗适用定位。 OA12.04 AMIGO-1（LACOG 0821）：埃万妥单抗联合拉泽替尼、培美曲塞用于EGFR突变NSCLC一线治疗的单臂Ⅱ期研究 研究背景 埃万妥单抗联合拉泽替尼方案，在EGFR突变NSCLC一线治疗中展现出可观疗效。在EGFR-TKI基础上联合化疗，可改善患者无进展生存期（PFS）与OS。本研究假设，在埃万妥单抗联合拉泽替尼方案中加入培美曲塞，可进一步提升患者治疗结局。 研究方法 AMIGO-1研究（NCT05299125）为一项多中心、单臂Ⅱ期临床试验。纳入初治、携带EGFR突变（19外显子缺失Ex19del或L858R突变）的晚期NSCLC患者，ECOG PS 0~1分。给药方案：拉泽替尼240 mg，口服，每日一次；埃万妥单抗与培美曲塞500 mg/m²静脉输注，每21天为一个治疗周期。主要研究终点为18个月无进展生存率（18m-PFS）。采用单组卡方检验（单侧α=0.10），预设样本量49例，检验效能80%，旨在验证该方案18个月无进展生存率可由历史对照数据50%（研究设计阶段，奥希替尼标准治疗水平）提升至65%。 研究结果 2023年5月至2024年8月，巴西13家中心共入组54例患者；中位年龄62岁，女性占65%，白种人占71%，黑人/混血人群占28%，63%患者无吸烟史；43%患者合并脑转移，61%为19外显子缺失突变。研究18个月无进展生存率为66.7%（80%置信区间57.5-74.4；p=0.0045）。共计21例无进展生存事件，其中9例为进展前死亡（6例与治疗相关）。18个月至疾病进展率为80.3%（80%置信区间71.4-86.7）。18个月总生存率74.3%（80%置信区间 65.4-81.3），肺癌特异性生存率91.1%（80%置信区间83.8-95.2）。中位随访时长22.9个月，中位PFS 25.1个月（80%置信区间20.2-未达到）；中位OS尚未达到。≥3级血液学不良事件（AEs）发生率67%（以中性粒细胞减少为主，发热性中性粒细胞减少占11%），≥3级非血液学AEs发生率91%；9例患者发生5级AEs，其中6例与治疗相关（5例感染、1例胰腺炎）。经安全性评估后，研究对培美曲塞给药方案进行调整，后续未再出现治疗相关死亡事件。埃万妥单抗、拉泽替尼、培美曲塞中位治疗持续时间分别为12.9个月、19.9个月、11.5个月。PFS风险比（HR）：19外显子缺失对比L858R突变为0.81（80%置信区间 0.46-1.42）；合并脑转移对比无脑转移患者为2.00（80%置信区间1.12-3.56）。与既往研究预期不同，液体活检检出基线EGFR突变阳性患者对比阴性患者，PFS结局更优（HR 0.82，80%置信区间0.44-1.53）；合并TP53共突变患者对比无TP53共突变患者同样呈现更优的无进展生存趋势（HR 0.63，80%置信区间 0.34-1.18）。 研究结论 AMIGO-1研究达到预设主要终点，相较于历史对照，该联合方案可改善患者PFS。该方案的获益在预后不良亚组（合并TP53共突变、基线液体活检检出EGFR突变）中较为突出，上述人群疗效优于既往埃万妥单抗联合拉泽替尼双药方案。AEs或对整体获益构成一定限制。本研究结果支持进一步开展临床试验评估埃万妥单抗+拉泽替尼+培美曲塞三联方案，尤其针对预后不良人群。 OA13.04 IDP-001的临床前表征：一种用于肺癌的首创EGFR×CDCP1双特异性抗体药物偶联物 研究背景 EGFR是非小细胞肺癌成熟的治疗靶点，现有靶向药物包括酪氨酸激酶抑制剂及EGFR-MET双特异性抗体。但野生型EGFR在NSCLC中常过表达，易引发靶点相关毒性，限制了 EGFR 靶向方案的治疗窗口与适用范围。研究依托专属膜互作组学（MInt）平台，无偏筛选肿瘤细胞表面与EGFR空间邻近的功能蛋白，最终鉴定出含CUB结构域蛋白1（CDCP1）。CDCP1 与EGFR在多种肿瘤中高度共表达，参与调控肿瘤恶性表型，且其剪切修饰不会显著改变蛋白构象与稳定性。基于二者的空间共定位特征，研究团队研发出全新双特异性抗体药物偶联物（ADC）IDP-001，该药物定点偶联vcMMAE载荷，药物抗体比（DAR）为2。本文阐述IDP-001的临床前药理学特征，为其在肺癌领域的临床转化提供研究依据。 研究方法 采用经验证抗体，通过免疫组化在肿瘤组织芯片评估EGFR、CDCP1表达水平；利用生物层干涉技术、流式细胞术，在不同EGFR、CDCP1表达水平的人肿瘤细胞系及原代细胞评估IDP-001结合亲和力；采用纤溶酶处理诱导CDCP1剪切，评估药物对剪切型、未剪切型CDCP1的结合能力；采用蛋白质免疫印迹，检测表皮生长因子（EGF）和/或IDP-001处理细胞后的EGF信号通路活化情况；在多种EGFR、CDCP1表达水平存在差异的肿瘤细胞系体外评估IDP-001的内化效率与细胞毒性；在细胞系来源异种移植（CDX）、患者来源异种移植（PDX）模型中评估体内疗效；在食蟹猴中开展毒理学与药代动力学评估。 研究结果 免疫组化结果显示，EGFR与CDCP1在多种肿瘤类型及转移病灶中存在高度共表达，在正常原发组织中共表达水平较低。IDP-001可结合不同EGFR、CDCP1表达水平的肿瘤细胞。相较于单特异性EGFR、CDCP1二价单抗，IDP-001在多个表达水平各异的细胞系中内化效率及细胞毒性更高。CDCP1剪切不会影响IDP-001的结合能力与作用效果。IDP-001的EGFR结合臂经设计，亲和力降低，靶向非阻断表位，可保留EGF信号传导；IDP-001对EGF介导的AKT、ERK磷酸化影响较小。IDP-001在多种NSCLC CDX、PDX模型（包含鳞癌、腺癌组织学类型）中表现出强效、选择性抗肿瘤活性。食蟹猴重复给药毒理研究显示，试验最高剂量下药物耐受性良好，药代动力学特征符合MMAE类ADC药物特点。 研究结论 IDP-001依托肿瘤内EGFR与CDCP1共表达、空间邻近的特点进行设计，提升肿瘤选择性细胞毒性。综合本研究临床前数据，支持将IDP-001作为机制差异化的靶向抗肿瘤药物开展临床探索，该药物基于EGFR/CDCP1双靶点靶向，抗肿瘤活性有所提升。 来源：WCLC官网 撰写：Lena 排版：Lena 执行：Lena 医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。 本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。