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杰诺单抗之后，立项调研真正该算的，不只是市场有多大       8月3日一篇文章我们讨论了AI与调研的边界以及“裂缝”在哪里。这篇我们沿着决策链条往上走一步——回到产品还没有开始做的那一天，看看立项时那些被算错的市场，是如何在多年后才被验证的。        2020年，嘉和生物把杰诺单抗的上市申请递交给国家药监局。同年7月，申请获受理，并被纳入优先审评。 这是一个看起来不错的开局        杰诺单抗申报的适应症是复发或难治性外周T细胞淋巴瘤。这类疾病亚型复杂、治疗选择有限，当时全球范围内尚无用于该适应症的PD-1产品获批。该申请随后被纳入优先审评程序，这至少说明监管部门认可复发或难治性外周T细胞淋巴瘤治疗上存在明确的临床需求，也愿意加快对这份申请的审查。          事实上这份申请在审评流程里走了将近三年，直到2023年6月，嘉和生物收到结果：上市申请未获批准。         公开信息没有完整披露拒批的具体技术原因。公司给出的解释是，外周T细胞淋巴瘤异质性较强，全球也没有同类产品获批，监管审评因此更加谨慎。外界则更多把问题指向临床证据是否足以支持上市。         无论真正的拒批原因是什么，这个结果都意味着，过去数年的临床投入、注册准备和组织资源，最终没有换来一张上市批件。          有意思的是，在监管结果出来之前，嘉和生物内部已经先做出了另一个判断。         公司后来对媒体表示，从2022年开始，由于PD-1市场竞争激烈，在测算未来现金流时，已经把PD-1相关部分剥离出去。此后的核心产品，逐渐转向CDK4/6抑制剂、CD3/CD20双抗以及EGFR/cMET/cMET三抗等管线。           换言之，当2023年拒批消息落地时，杰诺单抗在公司内部的财务模型中早已被归零。那张始终没有到来的批件，在它被正式拒绝之前，就已经不被计入未来了。 同一家公司里，两套时钟同时存在。 一套是研发和监管的时钟。          项目已经完成临床开发，上市申请已经递交，审评流程仍在继续。过去投入的时间和资源不会因为市场判断变化而自动停止，企业只能继续等待最终结果。 另一套是市场和资本配置的时钟。          当赛道竞争持续加剧、价格不断下探、商业化空间被迅速压缩，公司已经意识到，即使产品最终获批，它也未必还能成为一项足以支撑未来现金流的核心资产。          企业可以修改未来的资源配置，却无法撤销过去已经发生的投入。等到一条管线进入注册临床、完成申报，真正需要回答的问题，往往已经不再是“这个项目值不值得做”，而变成了“已经投入了这么多，现在还要不要继续等”。         这正是医药研发里最难处理的地方：市场判断发生变化的速度，远远快于临床开发退出的速度。         杰诺单抗的案例不能被简单写成“PD-1赛道太拥挤，所以监管拒批”。监管部门面对的是一项具体适应症：现有临床数据是否足以证明获益，风险是否可控，证据能否支持上市。企业面对的则是另一道题：即使产品成功获批，它还能不能进入医保、进入医院、建立处方惯性，并在已有大量成熟产品的市场里获得足够份额。 一个是注册问题，一个是商业问题。        两道题并不相同，却可能把企业推向同一个结果：这个项目不再值得继续投入。而这种判断，最应该发生的节点，其实不是上市申请被拒绝之后，也不是企业开始从现金流预测里剥离这项资产的时候，而是在立项之前。         立项测算这一步，行业普遍容易犯的错误有两层，而且往往叠加在一起。 第一层，是把理论患者池当成真实市场。         在PD-1最受追捧的阶段，行业常用肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等主要瘤种的发病人数，倒推出一个庞大的理论适用人群。数字看起来足够大，也足以支撑一份漂亮的融资材料。但发病人数不是可治疗人数，可治疗人数也不是可捕获患者人数。具体到每一个适应症，还要继续考虑疾病分期、治疗线次、患者身体状况、生物标志物表达、既往治疗、支付能力和实际就诊路径等问题。每往下一层，理论市场都要被重新打一次折。          一个按流行病学数据计算出来的患者池，到了真实商业场景里，往往只剩下其中的一小部分。 第二层，是企业在测算市场份额时，默认竞争格局是静止的。         立项模型通常会列出当前已有多少竞争者、未来可能有多少产品上市，再给自己的项目设定一个看起来谨慎的市场份额。         这其中存在的问题是医药研发周期太长。今天看到的竞争格局，只是项目启动时的一张截面图。等产品真正进入市场，五年甚至八年已经过去，竞争者数量、价格体系、医保政策和临床标准都可能被重新写过一遍。         一家企业在立项时看到的，也许是一个仍有空缺的市场；等到产品完成III期临床，面对的却可能已经是一个价格被打穿、品牌格局基本固化的赛道。         一层算大了患者池，一层算小了竞争者数量。两层错误叠加之后，得出的市场规模自然会显得足够诱人。这类错误之所以会在整个行业重复发生，还有一个更深的原因：信号传导太慢。        在光伏、航运或消费电子等行业，产能过剩通常会迅速反映在价格、库存和订单里。价格一旦下跌，企业在几个月内就能感受到变化，并调整产能和投资计划。但医药行业不同，从靶点筛选、临床前研究，到Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期临床，再到递交上市申请，往往需要五到八年，甚至更久。         企业在项目启动时依据的是立项前几年的临床和市场信息；等产品进入注册阶段，真正面对的却是多年之后的竞争环境。 用一张旧地图，打一场新战争。           地图更新的速度，远远跟不上市场变化的速度。等到III期临床数据出来，或者上市申请已经递交，企业才发现赛道变得拥挤，退出的代价往往已经非常高。前期研发投入已经沉没，团队已经搭建，试验已经完成，投资人也已经把这个项目写进估值逻辑。此时放弃，意味着立即确认损失；继续推进，至少还保留一线获批和授权的可能。           这种结构天然会把企业推向“再赌一次”，而不是及时止损。这背后还藏着一层更基础的假设：多数企业在立项时相信，只要自己的临床数据有一点差异化，就能从市场里分到应有的一块蛋糕。 数据差异，并不会自动变成处方份额。          在真实临床场景中，医生首先考虑的往往不是一张数据表上几个百分点的区别，而是产品是否已经进入指南、能否医保报销、医院是否配备该药品、既往使用经验是否成熟以及不良反应管理是否熟悉。          成熟品牌一旦建立处方惯性，后来者想要改变医生选择，仅靠单臂试验中看起来更好的响应率，通常并不够。尤其是在一个靶点已经充分验证、同类产品大量上市、价格持续下探的市场里，轻微的数据差异很难转化成真正的商业差异。除非能拿出明确的头对头优效，或者在疗效、安全性、给药方式和适应症覆盖上形成足够强的突破，否则“me-too”项目从立项开始，投入和产出就可能已经不成比例。          行业上习惯把这样的局面称为“内卷”。这个词听起来像是某种外部环境突然恶化，企业只是被动卷入其中。但内卷的起点，往往不是竞争者变多的那一天，而是更早以前，每一家企业都拿着相似的数据、使用相似的估值模型，在同一个时间点得出了相似的结论。          大家都认为患者足够多，市场足够大，自己的数据能够形成差异化，等产品上市时仍然能分到一块份额。于是所有人沿着同一张地图出发，等到项目陆续进入临床后期，企业才发现，那片被反复测算的空白市场，早已被同时出发的人占满了。          这其中存在的问题不只是项目执行得不够快，也不只是竞争突然变得激烈，而是立项时使用的模型，本身没有经受过真正的压力测试。          一家企业真正应该计算的，不是最理想情况下能卖多少钱，而是在一连串不利但完全合理的情境下，这个项目是否仍然成立。 假设竞争者从5家变成15家，企业的市场份额会降到多少？ 假设上市时间比原计划晚两年，原本的临床窗口是否还存在？ 假设年治疗费用从20万元降到3万元，扣除生产、销售、准入和临床推广成本后，还有没有利润空间？ 假设医保谈判进一步压价，医院准入又需要两到三年，现金流什么时候才能真正转正？ 假设产品最终只能拿到一个较窄的适应症，而不是最初设想的多个大适应症，整个研发投入还能不能收回来？        如果在这些这些并不罕见、甚至很可能发生的条件下，项目依然能算得过账，才说明它真正具备抗风险能力。如果只有在竞争者很少、价格长期维持高位、临床开发按时完成、医保快速落地、医生迅速接受的情况下项目才能成立，那么这不是商业模型，只是一份乐观情境。         杰诺单抗未获批准，不能直接证明它从立项开始就是一个错误项目。在复发或难治性外周T细胞淋巴瘤这个适应症上，它所对应的临床需求真实存在，监管风险也具有相当特殊性。但嘉和生物后来把PD-1从现金流预期中剥离出去，至少说明了一件事：一项产品的临床价值、注册价值和商业价值，从来不是同一个答案。         项目可能具备临床意义，却无法形成足够大的商业回报；可能有机会获得监管认可，却赶不上市场窗口；也可能最终获批，但已经不再值得继续配置最稀缺的资本和组织资源。         调研真正要解决的，就是把这几道题提前拆开。它不是简单证明“这个疾病有未满足需求”，也不是根据患者人数算出一个看起来足够大的市场，而是要不断追问：等产品真正上市时，谁还会需要它，谁会为它付费，它凭什么改变现有处方，以及企业需要付出多少成本才能让这一切发生。         真正有价值的立项研究，不是替一个项目寻找更多“应该做”的理由，而是主动寻找它“不应该做”的证据。 在医药行业，最贵的错误通常不是试验失败。        失败至少把一条科学路径走到底了。更昂贵的错误，是用五到八年的研发周期、一次完整的III期临床，以及一整轮注册申报，去验证一个本可以在立项阶段就被否决的商业假设。 NR判断 调研的价值，从来不是告诉一家企业“这个市场有多大”，而是在立项之前对这个项目做一次真正的压力测试。 假设竞争者从5家变成15家，盈亏平衡点会移到哪里；假设价格从20万元降到3万元，原来的商业模型是否仍然成立；假设临床开发需要七年，而市场格局三年就会重写一次，今天看到的窗口，等产品上市时还会不会存在。 杰诺单抗未获批准，不能简单归结为PD-1赛道拥挤。监管判断的是一项具体适应症的数据是否足以支持上市，商业判断面对的则是另一件事：即使产品最终获批，它还能不能在一个高度成熟的市场里形成足够的回报。 这两道题不是同一道题，却可能把企业推向同一个结果。 医药行业最昂贵的成本，并不只是研发费用本身，而是开发周期太长。当企业终于获得足够的信息，确认原来的假设已经失效时，往往已经没有低成本退出的机会。 调研真正应该提前完成的，不是证明项目为什么值得做，而是主动寻找在什么条件下，它将不再值得做。 如果测试结果显示，在多数合理情境下，这笔账都无法成立，那么“不做”并不是保守，而是最有价值的决策。 资料来源与说明 1. 国家药品监督管理局药品审评中心：杰诺单抗上市申请受理及优先审评相关公开信息。 2. 嘉和生物关于杰诺单抗上市申请未获批准及后续研发管线调整的公司公告与公开采访。 3. 文中关于PD-1市场竞争、价格变化及商业化判断的内容，基于公开行业资料与市场研究框架整理；具体数据口径应以相应年份的监管、医保及企业披露文件为准。 免责声明：本文仅用于行业研究与信息交流，不构成医疗、投资、法律或商业决策建议。文中观点基于公开资料与行业观察，具体产品、临床、监管及商业化信息以主管部门和企业最新披露为准。

著名经济学者高善文先生不幸因病离世的新闻报道很多。他去世时年仅55岁， 甚为惋惜一个年富力强的学者就这么走了。高先生患的是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）， 从2025年初他感受不适到今年7月7日离世，只有短短的一年半时间（中间也做过多轮积极治疗）。 PTCL这种侵袭性非常强的淋巴瘤， 无疑是当代医学和新药研发需要应对的未满足的临床需求。前些时候因为评估项目的原因，有机会对这个疾病领域做了一个较全面的梳理， 这篇文章主要是分享一下自己对PTCL的一些心得感受。 PTCL（外周T细胞淋巴瘤）是一组起源于成熟T细胞和NK细胞的高度异质性、侵袭性较强的非霍奇金淋巴瘤（NHL）。在西方国家仅占所有NHL的5%-10%， 但在东亚可占NHL的25%。PTCL年发病率大约在1-2/10万人，患病高发年龄在60岁以上，男女比例是1.5：1。 PTCL整体预后较差，复发率高， 5年生存率只有30-40%。PTCL有非常大的异质性，共有34种亚型（WHO-HAEM5 2022)， 较常见的有PTCL-NOS(非特指型外周T细胞淋巴瘤，25-30%)、 AITL/TFH(血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤/滤泡辅助性T细胞表型，20-25%)、ALCLALK+(ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤，10-15%)、ALCL ALK-( ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤10-15%)及ENKTL（鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤，东亚可达5-10%)等。 高先生明确诊断的AITL（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）是PTCL中最常见的亚型之一，以全身淋巴结肿大、肝脾肿大、发热、皮疹及高丙种球蛋白血症等系统性症状为特征。由于肿瘤细胞最初起源于滤泡辅助性T细胞（Tfh），常伴随显著的免疫系统紊乱和高丙种球蛋白血症，因为正常的Tfh细胞本身就在生发中心辅助B细胞分化产生抗体。 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的治疗充满挑战。一线治疗通常依赖以CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松）方案为核心的联合化疗; AICL 因CD30阳性，可以用靶向CD30 的ADC维布妥昔单抗联合CHP (BV/CHP)治疗， ALK阳性的AICL可联合或序贯使用ALK抑制剂（如克唑替尼、阿来替尼）， 但患者逐渐会出现耐药或短期复发。对于复发/难治的患者，二线选择包括组蛋白去乙酰化酶抑制剂（如西达本胺、罗米地辛）、叶酸拮抗剂（普拉曲沙）或新型靶向药物，但疗效有限。总之，对于年轻体质较好的患者，大剂量化疗联合自体或异体造血干细胞移植仍是可能带来长期生存的关键巩固手段。 几种常见的PTCL亚型中，AITL属于PD1高表达类型， 这符合其Tfh起源的特征，PTCL-NOS也有中等程度的PD表达；相比之下，ALK阴性的ALCL则仅有少量PD1表达，而ALK阳性的ALCL及ENTKL则极少表达PD1。 因为PTCL确实有几个主要亚型表达PD1，这使得PD-1抑制性单抗（PD-1 antagonist antibody，如Opdivo/Keytruda等）理论上有一定疗效基础，但也存在潜在风险，包括肿瘤超进展（hyperprogression）。接下来我就聊下PD1抑制剂的获益/风险比。 PTCL中(包括AITL)肿瘤细胞及微环境中PD-1/PD-L1通路活跃，阻断PD-1理论上可恢复正常T细胞抗肿瘤T细胞性淋巴瘤的活性。一些研究确实明确显示多个阻断PD-L/PD1交联的PD-1单抗在复发/难治PTCL（包括AITL）中有一定的客观缓解率（ORR），国外如Opdivo/Keytruda （但FDA或欧盟并未获批）, 国内如信迪利单抗/信达、卡瑞利珠单抗/恒瑞、杰诺单抗（GB226）/嘉和等在复发难治性PTCL探索性试验中均显示一定活性（部分联合化疗或靶向药）。 在嘉和的杰诺单抗（Geptanolimab，GB226）中国II期单臂试验中，杰诺单抗（GB226）在复发难治性PTCL（多个亚型病人入组）上显示了36.3%的ORR，并因此申请上市，但最终未获国家药监局批准。这无疑反映了监管机构对PD1拮抗型单抗用于治疗PTCL的谨慎态度。究其原因， 一是PTCL的异质性（34个亚型）， 二是PD1拮抗型单抗在部分T淋巴细胞瘤病人中明确导致了肿瘤超进展（hyperprogression），即在治疗后发生比治疗前更快增殖、导致病人情况加速恶化的情况。 Hyperprogression的风险是真实存在的：在T细胞淋巴瘤（尤其是AITL）中，PD-1高表达， 这种高表达在正常的T细胞上会导致T细胞免疫功能耗竭（exhaustion）， 但PD1在T淋巴细胞瘤上的高表达体现的更多的是tumor suppressor(肿瘤抑制子)的功能而非单纯免疫检查点的效应，这样如果用PD 1单抗解除PD-L1：PD1相互作用通路的免疫检查点抑制效应，在PTCL上可能会导致肿瘤急剧加速增殖，诚然肿瘤微环境里的那些被PD1免疫耗竭机制拖累的肿瘤特异性T细胞会也会恢复活力，但它们的抗肿瘤效应可能远远挡不住解除PD1外抑制效应后的T淋巴瘤细胞的急剧增殖效应，这样的后果就是原来的免疫平衡被打破，最终发生肿瘤超进展。。因为AITL患者是所有PTCL主要亚型里高PD-1表达的， 这无疑有潜在放大风险的可能性。• 关键临床证据：一项由梅奥诊所（Mayo Clinic）发起、使用纳武利尤单抗（Opdivo）治疗复发/难治性PTCL的II期研究（NCT03075553），因中期分析结果不佳而提前终止。在纳入的12例患者（其中6例为AITL）中，虽然客观缓解率（ORR）为33%，但中位无进展生存期（PFS）仅2.7个月，中位总生存期（OS）仅6.7个月，疗效持续时间短暂。• 超进展直接关联：更关键的是，12例患者中有4例出现了超进展，其中3例正是AITL亚型。超进展被定义为从治疗开始到疾病进展的时间短于1个月。一篇2023年的综述也指出，有两项针对T细胞淋巴瘤的II期试验因部分患者单次给药后出现超进展而被终止，发生超进展的亚型多为ATLL（成人T细胞白血病/淋巴瘤）或AITL。• 结论：Mayo的conclusion是“Nivolumab had modest clinical activity in R/R PTCL. Due to a high number of hyperprogression and short DOR, a decision was made to halt the study. These findings likely reflect the distinct biology of PTCL and should be considered when designing future studies using checkpoint inhibitors in these diseases.”就是说PD1拮抗剂用在PTCL上要谨慎谨慎再谨慎啊！ 在PD1阻断导致肿瘤超进展的分子机制的转化医学证据，目前笔者看到的做得最棒的应该是来自北京大学第一医院汪旸教授团队的工作。他们对基石药业的PD1单抗CS003的I期试验（NCT03809767）60mg组中出现的一例肿瘤超进展的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL） 患者进行了详尽的转化医学分析，首次从T淋巴细胞瘤单细胞层面阐明了肿瘤超进展分子机制层面上的清晰的因果链条，具体归纳如下：• 直接效应：单细胞RNA-seq发现，使用PD-1单抗后，患者体内的肿瘤性T细胞出现了显著的激活和增殖，而正常的非肿瘤性T细胞没有明显变化。这表明药物的作用直接靶向了肿瘤细胞本身。• 基因根源：研究发现，该患者的肿瘤性T细胞在PD1单抗治疗后发生PRKCQ基因的显著扩增。该基因编码的PKCθ蛋白是T细胞受体（TCR）信号通路中的关键分子。• T细胞淋巴瘤致癌通路激活：PRKCQ的扩增导致了PKCθ蛋白及其活化形式的高表达，造成了TCR信号通路的致癌性激活。• 机制证据链：在该患者体内，PD-1通路在正常情况下起到了抑制这条被异常激活的致癌性TCR通路的作用。而PD-1单抗解除了这一抑制作用，从而“释放”了肿瘤细胞的增殖信号，最终导致了疾病的超进展。 有鉴于此， PD-1在R/R PTCL治疗上， 尤其是高表达PD1的AITL亚型中是一把危险的双刃剑：一方面有治疗的科学理论基础和既往的部分临床信号做支持，但因为超进展的风险跟获益的机率差不多，单药使用犹需谨慎，这也从监管机构对PD1单抗治疗R/R PTCL持非常审慎的态度。也许联合化疗、靶向药尝试或用于特定亚型（排除AITL）及在对初始治疗有应答反应后的患者中加入PD1单抗进行阶段性的维持治疗达到immunesurveillance的目的之类的临床试验探索更贴切些。 既然PD-1在T细胞淋巴瘤中是一个关键的抑癌基因，它能负向调控由TCR信号通路驱动的致癌性增殖，比如抑制PI3K/AKT和PKCθ/NF-κB这些促进肿瘤生存的通路。那么我们逻辑逆转：如果阻断PD-1通路会释放肿瘤的增殖潜力，那么我们不用目前的阻断PD-1/PD-L1作用的PD1 antagonist抗体， 转而用PD1激动剂来重新激活/加强这个“抑癌刹车”的信号放大，或者使用PD1 depleter(PD1清除剂)定向消灭表达PD-1的肿瘤细胞，不就从原理上绕开了超进展的风险，成为更符合生物学逻辑的治疗方向么？ PD-1激动剂型单抗（PD1 agonist Ab）：空间上跟PD1结合后应该不影响PD/PD-L1作用， 结合后直接激活PD-1下游信号，进一步抑制肿瘤细胞的异常激活/增殖（类似于“踩刹车”）。在高表达PD1的AITL亚型中，这可能就是直捣黄龙直接针对肿瘤细胞上的PD1，减少其生存信号。• PD-1清除剂（PD1 depleter，如ADCC增强型的PD1 agonist单抗， PD1 ADC或靶向PD1的T细胞衔接器（TCE））：通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）或直接偶联毒素，清除高表达PD-1的肿瘤细胞。• 这种跟PD1抑制剂的反向逻辑的理论优势在于直接针对的是敌人， 就是肿瘤细胞的PD1高表达，避免了“解除抑制后肿瘤失控”的风险可能减少肿瘤微环境中的免疫抑制，同时避免过度激活残余肿瘤T细胞， 与化疗联或ASCT联合或序贯应用时，可能有协同作用。 目前， 走的最快的PD1激动剂单抗还沉浸在自免的海洋里漫游， 虽然在某个泳姿（戏称自免适应症-RA类风关）上看起来还挺不错的， 但在其它泳姿的尝试都有溺水或茫然不知所终的感觉，思想上还没脑洞大开到跟我同步（哈哈哈， 玩笑话别当真）。 但是，在PD1清除剂， 具体说就是在PD1xCD3 TCE上， 世界上最先在监管当局获批的Opdivo（PMDA获批早于FDA批准Keytruda）的玩家-日本的Ono制药在勇敢地探索他们的Ono-4685 （Besufetami）在自免及PTCL/CTCL上的安全性及疗效， 有科学机制加持的勇敢者是无畏的。 我一直觉得天底下最酷的新药探索就是把PD1xCD3 TCE 放到PTCL里的AITL去试， T细胞被TCE交联后可以去杀PD1高表达的T淋巴瘤细胞， T淋巴瘤细胞被CD3交联后拉到另外一个T淋巴瘤细胞身边给它喂一点perforin（穿孔素）、granzyme B （颗粒酶B）就更精彩了， 简直就是神一般的肿瘤细胞之间互杀啊（请原谅我的想象力有点过了，哈哈哈哈哈哈）， 那么T淋巴瘤细胞被engaged会不会去杀肿瘤微环境里的那些针对肿瘤抗原且高表达PD1的exhausted的T细胞， 我不知道； 一切留给临床试验来展示其获益/风险比。 这也是早期探索性临床试验的有趣之处。 最后再谈一种思路就是直接打击肿瘤细胞赖以生存的信号通路。ITK是TCR通路的核心：ITK是T细胞受体（TCR）信号通路中的关键激酶，而TCR信号的持续异常激活是许多PTCL（包括AITL）的核心驱动因素。直接抑制ITK，就是攻击肿瘤的“命门”。临床前研究表明，ITK抑制剂可以阻断致癌性的NF-κB信号通路，抑制肿瘤生长，甚至在PD-1治疗失败的患者来源的肿瘤模型中依然有效。这种“釜底抽薪/瓮中捉鳖”的方式，与试图调控PD1这一上下游均复杂的“刹车”相比，目标更为简单直接干净粗暴。 很多人都知道美国的biotech公司Corvus的FIC的ITK小分子抑制剂Soquelitinib (CPI-818)。这是一种口服的、高选择性ITK抑制剂，Corvus出名是因为这个分子在特异性皮炎的2期试验疗效及安全性都颇为出色及这个分子在其它自免适应症上的巨大潜力。国内的不少公司也开始注意到这个靶点，正在热火朝天滴凭借中国制药行业工程师红利这个优势努力开发ITK抑制剂新分子实体。我想提的是可能大家都忽略了Corvus也开展了针对复发/难治性PTCL的I期试验（NCT03952078）及正在进行中的注册试验（NCT06561048，有可能是ITK抑制剂最先斩获的适应症）。在I期试验中200mg BID剂量组里，接受过1-3线治疗的24例患者中，9例观察到了ORR，其中6名患者达到完全缓解（CR）；有应答者中，早期报告的前7例患者中位缓解时间达到了14.5个月，这在复发难治的PTCL中无疑是非常积极的信号。Soquelitinib安全性也不错，研究中未观察到剂量限制性毒性或明显的骨髓抑制及免疫抑制。基于此， Soquelitinib也获得了美国FDA的孤儿药资格和快速通道资。Corvus的注册性III期临床试验在2026年底也会公布中期试验结果。最后调侃两句： Corvus的CEO， Richard Miller 正是那个开发了伊布替尼的公司， Pharmacyclics的CEO （他的故事，在一本有名的书里For Blood and Money有详细描写），伊布替尼最初开发是为了自免疾病，后来在他的带领下重点转向了血液瘤， 后来公司大跌， 亿万富翁Bob Duggan持续大买成为大股东当了董事长，最终Richard Miller被迫辞职，他并没有从Abbvie收购Pharmacyclics的deal中获利很多； 如今Corvus又搞了个像当年伊布替尼横跨自免/血液瘤两个治疗领域的ITK inhibitor， 希望Pharmacyclics/伊布替尼的故事能从Dr Miller的Soquelitinib再演-只是， 这次有了中国biotech的竞争（虽然Corvus还是明显领先的）。 最后， 笔者的初衷是希望通过此文，让读者对PTCL-AITL这一罕见疾病的残酷性、治疗中的复杂性且充满风险的抉择有更深刻的认知， 也对未来这一unmet medical need的多异质性的疾病的新药研发有所了解。如果再能记下AI根据我的需求和不断改进总结出的一张图或启发大家立项/开发/投资有想法， 那就更是行云流水般的锦上添花。 参考文献:1. NCCN Guidelines V2.2026.2. Shi Y et al J Hematol Oncol 2021.3. Benaani NN et al. J Immunother Cancer 2022.4. Gao Y et al. JCI Insight 2023.