Pentoxifylline

引用本文 沈海源, 韦力萌, 左莉, 王华. 酒精性肝病的免疫调控机制及精准治疗靶点[J]. 中华肝脏病杂志, 2026, 34(8):723-731. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20260319-00117. 通信作者： 王华，安徽医科大学第一附属医院肿瘤科；安徽医科大学炎症免疫性疾病安徽省实验室；抗炎免疫药物教育部重点实验室（安徽医科大学） 专 家 简 介 王 华 教授 主任医师，二级教授。安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科主任；抗炎免疫药物教育部重点实验室（安徽医科大学）主任，炎症免疫性疾病安徽省实验室执行主任；安徽医科大学科技产业部部长。1999年毕业于安徽医科大学医学系临床医学专业，2005年获安徽医科大学临床药理研究所药理学博士学位；2007年至2014年在美国国立卫生研究院（NIH）酒精滥用与依赖研究所（NIAAA）肝病实验室以博士后和访问学者身份开展科学研究。主要研究方向为肝损伤炎症与修复、肿瘤免疫，及相关药物研发。目前主持青年科学基金项目（A类）、重点和科技部项目等。代表作发表在 Hepatology，Journal of Hepatology，Gut 等杂志，担任多种杂志的编委包括 Hepatology，eGastroenterology 等，获安徽省自然科学奖二等奖和安徽省青年科技奖 摘 要 酒精性肝病（ALD）是全球面临的重大健康挑战，尤其重症酒精性肝炎的死亡率极高。 炎症在 ALD 进展中扮演核心角色，免疫细胞及其炎症介质在肝脏与肝外器官发挥的作用共同促进 了该疾病的发生发展。目前尚缺乏能有效阻断 ALD 慢性进展或干预酒精相关急性肝衰竭的靶向 疗法。文章阐明了免疫异质性如何驱动酒精相关性肝病发生发展并影响治疗反应的核心机制，汇 总当前抗炎治疗的临床研究进展，并重点探讨了基于生物标志物指导的精准治疗等具有前景的未 来方向。 酒精性肝病（alcohol liver disease，ALD）是全球范围内慢性肝病的主要病因之一，造成了重大的公共卫生问题。根据世界卫生组织数据 ，全球约有 7 500 万人存在酒精相关健康问题，每年约 300 万人死于酒精相关疾病。 尽管炎症反应在 ALD 发病机制中的核心作用已得到广泛认可 ，但针对炎症的特异性治疗策略在临床试验中屡屡受挫。目前，糖皮质激素仍是少数被证实可改善重症酒精相关肝炎（severe alcohol-associated hepatitis，sAH）短期生存率的药物，但其长期获益有限，且可能伴有严重感染的风险。 这种临床转化困境凸显了我们对 ALD 复杂免疫病理网络理解的局限性。近年来，单细胞 RNA 测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）、空间组学等前沿技术的应用 ，为解析 ALD 免疫异质性及细胞间交互作用提供了前所未有的探索途径。 本文系统总结了 ALD 进展过程的免疫学机制 ，阐述了肝外器官功能障碍对肝脏炎症的促进作用，围绕免疫异质性如何驱动 ALD 进展并影响治疗反应，深入探讨了基于精准治疗理念的免疫治疗新策略 ，旨在为研发 ALD 免疫干预策略提供参考。 一、ALD 的肝脏免疫调控机制 （一）酒精代谢导致的直接肝损伤 肝脏是酒精代谢的主要场所，通过主要三种 酶氧化途径： （1）肝细胞细胞质中的乙醇脱氢酶； （2）内质网细胞色素 P450 酶 2E1 酶系统；（3）过氧化 物酶体中的过氧化氢酶。这些过程产生的乙醛和活 性氧（reactive oxygen species，ROS）是肝细胞损伤的 主要始动因素。 受损的肝细胞释放多种损伤相关分子模式 （danger-associated molecular patterns，DAMPs），进 而通过激活模式识别受体 ，介导固有免疫细胞活 化。 同时，凋亡肝细胞被库普弗细胞（Kupffer cells，KCs）吞噬后，可促使巨噬细胞从促炎表型向 修复表型转化，并分泌白细胞介素（interleukin，IL） -10 等抗炎因子， 影响炎症反应的消退。在这一过 程中 ，IL-10 作为关键的抗炎介质，主要通过抑制 KCs 释放肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）及超氧化物，从而在早期限制免疫损伤并为 后续组织修复创造条件。 （二）固有免疫细胞的激活与功能失调 1. 巨噬细胞的异质性及其双重角色：肝脏巨噬 细胞主要包括自我更新的驻留 KCs 和循环单核细 胞来源的巨噬细胞（monocyte-derived macrophages， MoMFs）。在稳态下，KCs 作为第一道防线清除门 静脉来源的病原体和内毒素。 长期乙醇摄入破坏 肠道屏障，导致脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）转 位至肝脏，通过 Toll 样受体（toll-like receptor，TLR） 4 激活 KCs 的髓样分化因子 88 依赖和非依赖通路， 诱导 TNF-α、 IL-1β、IL-6 和 CC 趋化因子配体-2 等 炎症因子大量释放。 这些因子直接损伤肝细胞， 还可募集 MoMFs 浸润，其在肝内分化为促炎表型， 表现为吞噬功能降低而对 LPS 刺激反应增强，从而 维持炎症微环境。 尤其是，巨噬细胞在 ALD 中表 现出显著异质性。scRNA-seq 研究表明， ALD 中 MoMFs 的淋巴细胞抗原 6 复合体 C（lymphocyte antigen 6 complex locus C，Ly6C）阳性亚群促进损 伤，而 Ly6C 阴性亚群则参与组织修复。这种功能可 塑性提示，靶向特定巨噬细胞亚群而非全面抑制可 能更具治疗价值。因此，巨噬细胞并非单纯的促炎 细胞，而是在不同疾病阶段呈现促炎、免疫调节和组 织修复等多种状态。ALD 患者中不同巨噬细胞亚 群比例的差异，可能解释了部分患者对 C-C 趋化因 子受体（C-C motif chemokine receptor，CCR）2/ CCR5 阻断 、髓系细胞触发受体（triggering receptor expressed on myeloid cells，TREM）2 反应不一致的 原因。 2. 中性粒细胞的从促炎损伤到免疫抑制：中性 粒细胞浸润是 sAH 的组织学标志。乙醇通过 CXC 趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand， CXCL）1、CXCL2 和 IL-8 等趋化因子招募中性粒细 胞至肝脏。 巨噬细胞分化抗原 1 与肝窦内皮细胞 表面的细胞间黏附分子−1 相互作用介导其跨内皮 迁移。激活的中性粒细胞通过释放 ROS、 蛋白酶 和中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs）直接损伤肝细胞。 最新研究揭示了中性粒细胞的异质性。高密度 中性粒细胞（high-density neutrophils，HDNs）表现为 活化表型，产生大量 ROS 和 NETs；而低密度中性粒 细胞（low-density neutrophils，LDNs）则呈现功能耗 竭状态，吞噬能力下降。 sAH 患者肝脏中蓄积的 IL-8⁺中性粒细胞通过 p38 丝裂原活化蛋白激酶通路 维持自分泌 IL-8 产生，形成正向反馈环路驱动不可 控的炎症反应。 上述提示，中性粒细胞的优势型 炎症可能代表 sAH 中一种具有独立预后意义的免 疫亚型。对于此类患者，靶向 IL-8-CXCR1/2 轴 、 NETs 形成或中性粒细胞氧化应激，可能较广谱抗炎 治疗更具针对性。 3. 其他固有淋巴细胞：黏膜相关恒定 T 细胞在 sAH 患者外周血中显著耗竭且功能受损，导致抗细 菌免疫缺陷。 不变自然杀伤 T 细胞通过 IL-1β 激 活促进中性粒细胞浸润， 而自然杀伤（natural kill， NK）细胞则通过分泌干扰素（interferon，IFN）-γ 抑制 肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）活化。 乙 醇长期暴露导致 NK 细胞凋亡，同时上调 1 型固有淋 巴细胞，进而促进 IL-17A 表达，加重炎症和脂肪变 性。 这些细胞亚群的动态平衡失调共同塑造了 ALD 的免疫微环境。 （三）适应性免疫反应的参与 尽管固有免疫在 ALD 早期起主导作用，但适应 性免疫也发挥了重要作用。sAH 患者肝组织分化簇 （cluster of differentiation，CD）3⁺T 细胞浸润显著，循 环 T 细胞表达激活标志物 CD69 和 CD38，但 IFN-γ 产生能力下降。 辅助性 T（T helper，Th）17 细胞通 过 IL-17 募集中性粒细胞并激活 HSCs，促进纤维 化。 CD8⁺T 细胞在 ALD 患者十二指肠中选择性 耗竭，导致肠道屏障功能受损，而肝脏中 CD8⁺T 细 胞则异常聚集，这种肝-肠免疫分布失衡加剧疾病 进展。 B 细胞在 ALD 发生发展过程中具有双重免疫 调节作用。一方面，乙醇代谢产物形成的抗原表位 可激活 B 细胞产生抗体，形成免疫复合物沉积于肝 细胞膜，通过补体活化介导肝细胞损伤； 另一方 面，B 细胞分泌肝脏免疫球蛋白 A 可清除肠道抗原， 发挥保护作用。 （四）细胞因子与趋化因子网络 ALD 中细胞因子网络呈现复杂的促炎与抗炎 失衡状态。TNF-α 在 sAH 患者血清和肝脏中升高， 与疾病严重程度相关，但抗 TNF-α 临床试验因增加 感染风险而失败。 IL-1β 通过 NOD 样受体热蛋白 结构域相关蛋白 3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体活化驱动炎 症，但 IL-1 受体拮抗剂（anakinra）临床试验未显示明 确获益。 IL-8 和 CXCL1 是中性粒 细胞募集的关 键介质，其水平与 sAH 短期病死率密切相关。 IL-17A 通过促进 HSCs 增殖和胶原合成加速纤维 化。 此外，转化生长因子-β（transforming growth factor-beta，TGF-β）在 ALD 中主要表现为促纤维化 作用，其通过驱动胶原沉积，尽管其在早期具有一定 的限制免疫过度活化的作用，但在慢性进展阶段其 促损伤作用更为显著。 IL-6 在 ALD 中具有双重生物学作用。IL-6 既 作为促炎因子参与细胞因子风暴，又可通过激活信 号转导与转录激活因子 3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路促进肝 细胞再生和抗氧化防御。 IL-22 是肝细胞保护因 子，通过激活 STAT3 上调血红素氧合酶−1 等基因表 达，发挥抗氧化、抗凋亡和促再生作用。 尤其是， IL-22R1 分布具有高度特异性，仅表达于肝细胞、肠 道上皮细胞等组织细胞表面，而不表达于造血来源 的免疫细胞。这一空间分布特征使得 IL-22 能够在 靶向促进受损肝细胞修复的同时，避免对全身免疫 系统产生广泛的抑制副作用，为其作为高安全性的 精准治疗靶点奠定了重要的机制基础。 重组人 IL-22-Fc 融合蛋白 F-652 在Ⅱ期临床试验中显示出 良好的安全性和疗效。 IL-10 作为抗炎细胞因子， 通过抑制巨噬细胞活化减轻肝损伤。 表 1 为对 ALD 中的关键细胞因子与趋化因子的作用以及临 床研究进展。 二 、肝外器官参与 ALD 的炎症调控 除肝内免疫细胞外，肠道、脂肪组织和神经系统 等肝外器官也通过微生物产物、代谢因子和神经免 疫信号影响肝脏炎症模式。这些肝外因素并非单纯 作为背景因素存在，而是参与塑造 ALD 患者不同的 免疫表型，进而影响疾病进展和治疗响应。 （一）肠-肝轴：炎症的启动者 肠道与肝脏通过门静脉系统解剖相连，构成 肠-肝轴。长期摄入乙醇导致肠道菌群失调，同时导 致紧密连接蛋白表达下调，损害肠道屏障完整性 。 肠道来源的病原相关分子模式通过门静脉进入肝 脏，激活 KCs 和其他免疫细胞。 LPS 通过 TLR4 诱 导 KCs 产生 TNF-α 和 IL-1β，而 β-葡聚糖通过 C 型凝 集素受体 Dectin-1 激活 NLRP3 炎症小体。 肠道真 菌白色念珠菌的过度定植与 ALD 严重程度相关，其 通过 Th17 细胞迁移至肝脏放大炎症反应。 （二）脂肪组织：代谢与炎症的交汇点 长期饮酒诱导脂肪细胞凋亡和脂解增强，释放 大量游离脂肪酸（non-esterified fatty acids，NEFA）和 促炎细胞因子。 饱和 NEFA 直接激活髓系细胞， 促进细胞因子释放和内皮黏附。 TNF-α 从脂肪组 织释放后诱导肝细胞凋亡，并通过核因子 - κB 和 c-Jun 氨基末端激酶通路加剧炎症。 脂肪因子在 ALD 中呈现失衡状态。脂联素是 最丰富的脂肪因子，通过脂联素受体发挥抗炎和抗 纤维化作用，但乙醇抑制了分泌，损害肝脏脂质代 谢。 相反，瘦素水平在酒精性肝硬化中升高，通过 激活 HSCs 促进纤维化。 这种脂肪组织-肝脏代谢 对话构成了 ALD 进展的重要驱动因素。 （三）神经-肝轴：中枢调控与免疫调节 乙醇对中枢神经系统的毒性作用不仅导致神经 退行性变和成瘾行为，还通过神经内分泌和神经免 疫途径影响肝脏炎症。 迷走神经释放的乙酰胆碱 通过 KCs 表面的 α7 烟碱型乙酰胆碱受体抑制 TNF-α 合成，构成胆碱能抗炎通路。 多项动物研 究证据表明，迷走神经信号可显著降低化学性肝损 伤中的促炎细胞因子水平并减轻肝组织损伤， 而 交感神经系统通过作用于 HSCs 产生促炎、促纤维 化的作用。 由于乙醇能够削弱神经内分泌系统对 机体的调控作用， 神经-肝轴对 ALD 可能有潜在 的调控机制，值得进一步探究。以上揭示了多器官 交互网络在 ALD 中的重要性，为开发神经-免疫-肝 脏联合干预策略提供了理论基础（图 1）。 三 、 新兴免疫治疗方法 （一）靶向细胞因子和炎症信号通路 1.IL-22：组织修复的守护者：IL-22 因其独特的 作用机制成为有潜力的治疗靶点，已在早期临床阶 段。IL-22R1 仅表达于上皮细胞，免疫系统无此受 体，因此 IL-22 治疗可避免免疫抑制副作用。 重组 人 IL-22-Fc 融合蛋白（F-652）在 sAH 患者的 Ib/IIa 期 临床试验中显示具有良好耐受性，可显著降低终末 期肝病模型评分和炎症标志物，提高再生标志物水 平。 此外，工程菌在肠道局部产生 IL-22 可诱导 再生胰岛衍生蛋白 3γ 表达，增强黏膜防御，减少细 菌转位。 2. 阻断 IL-8 自分泌环路：sAH 肝脏中 IL-8⁺中性 粒细胞可开辟精准治疗的新途径，目前处于临床前 阶段。由于这些细胞通过自分泌/旁分泌维持不可 控的炎症循环，研究表明，CXCR1/2 拮抗剂可减少 中性粒细胞浸润和肝损伤。鉴于 IL-8⁺中性粒细 胞是 sAH 特异性驱动因素，靶向这一亚群可能实现 疾病特异性干预而不影响其他肝病。 3. 调节 IL-17 和 IL-1β 通路：阻断 IL-17 信号不仅 在动物实验中减轻肝损伤，还能减少小鼠的强迫性 饮酒行为［30］，提示其同时作用于肝脏和大脑。IL-1β 在 ALD 中同样发挥显著促炎作用 ，然而其抑制剂 （anakinra 和 canakinumab）的临床试验未显示生存 获益，可能与 IL-1β 在急性期的修复作用有关，需 谨慎选择干预时机。 （二）靶向免疫细胞功能 1. 巨噬细胞极化调节：鉴于巨噬细胞的双重角 色，诱导其向抗炎/修复表型转化是合理策略，现已 有Ⅲ期临床试验。TREM2 激动剂可促进代谢相关 脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis， MASH）相关巨噬细胞的保护性功能。同时 ，在 ALD 特异性临床前模型中，研究也发现通过调节特 定的内质网应激途径，能够有效驱动 KCs 向抗炎表 型极化，从而减轻酒精诱导的肝脏炎症。另一项 研究表明，上调小鼠巨噬细胞中的含 V 组和免疫球 蛋白结构域 4 受体表达，能够抑制环状 GMP-AMP 合成酶-干扰素基因刺激因子通路抑制肝脏的炎症 级联反应，调节巨噬细胞极化，减少肝脂肪变和肝损 伤。CCR2/CCR5 双重拮抗剂 cenicriviroc 在临床 前模型中有效，但 MASH Ⅲ 期临床试验未达终 点，其在 ALD 中的效果仍需验证。 2. 中性粒细胞异质性靶向：针对 HDNs 和 LDNs 的不同功能，选择性抑制 HDNs 的 NETs 形成或增强 LDNs 的清除效率可能改善预后。在机制研究中， Bruton 酪氨酸激酶抑制剂可调节中性粒细胞生成和 活化，减轻 ALD。miR-223 或中性粒细胞胞质因 子 1 抑制剂可减少 ROS 产生，保护肝细胞。 3. T 细胞功能恢复：程序性细胞死亡蛋白−1 和 T 细胞免疫球蛋白黏蛋白-3 阻断可恢复 sAH 患者 T 细胞的 IFN-γ 产生能力，但需警惕过度免疫激活。 CD8⁺T 细胞的肠内耗竭与肝内蓄积提示，纠正肠-肝 免疫失衡可能是 ALD 治疗新方向。 （三）益生菌及其相关疗法 多项临床试验正在评估益生菌在 sAH 中的疗 效。鼠李糖乳杆菌 GG 株、植物乳杆菌 ZY08 等制剂 通过增加短链脂肪酸、强化紧密连接和调节免疫反 应在 ALD 中发挥保护作用作用。粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）旨在全面重建健康 的肠道菌群。 多项 Ⅱ 期试验（NCT04758806， NCT03091010）的初步数据显示，FMT 可改善 ALD 中的内毒素血症和系统性炎症，但需解决供体筛 选、长期稳定性和潜在感染风险等问题。噬菌体靶 向疗法提供了更精准的微生物干预。针对致病性粪 肠球菌的噬菌体疗法可显著减轻小鼠和患者的 ALD，为精准清除有害菌提供了早期临床范例。 （四）抗氧化与抗应激治疗 N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）和 S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）治 疗逻辑主要在于恢复肝细胞谷胱甘肽水平、减轻氧 化应激损伤。尽管 NAC 联合泼尼松未能改善患者 6 个月生存率（NCT00863785），SAMe 的 Ⅳ 期试 验（NCT02024295）仍在进行中。未来，靶向线粒体 功能障碍和内质网应激的新型抗氧化剂值得探索。 （五）精准医学与多靶点联合策略 ALD 患者炎症异质性是单靶点治疗失败的重 要原因。基于 scRNA-seq 和蛋白质组学的患者分层 可实现精准干预。在未来的临床转化中，利用生物 标志物来指导靶向药物的选择，将是实现 ALD 个体 化精准治疗的关键。例如，高中性粒细胞/低 CD8⁺T 细胞表型与更严重的肝损伤相关，外周血 IL-8⁺中性 粒细胞比例较高可能适合抗 IL-8 治疗；而巨噬细胞 主导型可能受益于 CCR2/CCR5 拮抗剂。联合治 疗策略正在兴起。粒细胞集落刺激因子与 TLR4 抑 制剂 TAK-242 联用可同时促进再生和抑制炎症。 IL-22 与抗生素或益生菌联用可能协同增强肠道和 肝脏保护。IL-1RA 联合锌剂在 90 d 生存率上优于 泼尼松。 四、 总结与展望 ALD 的发生发展并非由单一炎症通路驱动，而 是由肝内免疫细胞异质性、细胞因子网络失衡及肝 外器官互作共同塑造的动态过程。免疫异质性不仅 决定了患者疾病进展速度和临床表型，也可能是既 往多种单靶点抗炎治疗失败的重要原因。固有与适 应性免疫系统的失衡、复杂的细胞因子网络以及肝 外器官（肠、脂肪、神经 ）的交互作用共同构成了 ALD 的病理基础。尽管当前多项靶向干预仍停留 在临床前或早期临床阶段，但以精准治疗为导向，结 合证据层级审慎评估，针对特定免疫细胞亚群（如 IL-8⁺中性粒细胞）和关键信号分子（如具备受体特 异性的 IL-22）开展多靶点联合干预，将代表 ALD 未 来最具临床潜力的治疗方向。 近年来，对 ALD 免疫机制的理解已取得突破性 进展。然而，炎症在 ALD 中的双重作用使得简单的 抗炎策略在临床试验中屡屡失败。现有治疗困境的 核心在于：动物模型仅能模拟轻中度 ALD，无法重 现人类 sAH 的剧烈炎症；患者免疫异质性高，单一 疗法难以普遍有效；缺乏可靠的生物标志物指导患 者分层 ；忽视了肝外器官在疾病进展中的协同作 用。未来研究需聚焦于：（1）建立新型临床前模型： 开发更能模拟人类 sAH 严重程度的动物模型，整合 肠道真菌、细菌和病毒组分，实现多器官病理生理的 忠实再现。（2）深化单细胞与空间分辨率研究：利用 scRNA-seq 和空间转录组学解析肝脏免疫微环境的 时空动态变化，鉴定疾病特异性细胞状态和相互作 用枢纽。（3）推动精准医学实践：基于免疫表型、遗传 背景和微生物组特征的患者分层，开发伴随诊断技 术，实现“按需施治”。（4）探索多靶点联合干预：针对 跨器官交互网络设计联合治疗方案，如 IL-22 修复 剂+益生菌调控肠屏障+神经调节剂减少成瘾，协同 阻断疾病进展；优化 FMT 和噬菌体疗法，探索工程 菌在肠道局部产生治疗性分子。（5）开发靶向递送系 统：利用纳米技术实现药物在肝脏或特定细胞类型 的精准递送，减少系统性副作用。 基于免疫异质性的患者分层和多靶点联合干 预，可能是提高 ALD 治疗效果并实现临床转化的关 键方向。随着对 ALD 免疫网络认识的不断深化和 治疗策略的创新，我们有望实现从传统的通用经验 治疗向基于生物标志物的精准免疫调控这一模式转 变，为 ALD 这一全球健康威胁提供更有效、更安全 的解决方案。 参考文献 [1] World Health Organization. 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