Lapiteronel

Shanghai-based Laekna's (HKEX: 2105.HK) pan-AKT inhibitor afuresertib has moved into regulatory review in China following a Phase III breast cancer win, putting the Shanghai biotech on course for its first potential product approval. The NMPA's CDE accepted the NDA for locally advanced or metastatic HR+/HER2- breast cancer with PIK3CA/AKT1/PTEN alterations following progression on endocrine therapy, with or without a CDK4/6 inhibitor. If approved, afuresertib would become the first domestically developed AKT inhibitor to reach the Chinese market. The submission is backed by the Phase III AFFIRM-205 trial, a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study that met its primary PFS endpoint. Laekna described the improvement as highly statistically significant and clinically meaningful, but has yet to disclose the numbers behind the result. Median PFS, the hazard ratio and p-value remain under wraps, with detailed results due at an upcoming international scientific conference. Afuresertib inhibits all three AKT isoforms (AKT1, AKT2, and AKT3), blocking downstream PI3K/AKT/mTOR signaling irrespective of which upstream alteration — PIK3CA mutation, AKT1 mutation, or PTEN loss — activates the pathway. Collectively, these alterations affect approximately 50% of HR+/HER2- breast cancer patients, according to Laekna. The NDA filing positions afuresertib directly against AstraZeneca's Truqap (capivasertib), the first approved AKT inhibitor globally. The FDA approved capivasertib in combination with fulvestrant for HR+/HER2- advanced breast cancer with PIK3CA/AKT1/PTEN alterations in November 2023, and in June 2026 extended that approval to cover PTEN-deficient metastatic hormone-sensitive prostate cancer in combination with abiraterone and prednisone. Capivasertib has also received NMPA approval in China. Laekna claims afuresertib demonstrated a best-in-class efficacy and safety profile in AFFIRM-205 relative to what is publicly known about the class, though cross-trial comparisons are constrained by the absence of published numerical data. Laekna previously licensed afuresertib rights in the China region to Qilu Pharmaceutical in November 2025, in a deal worth up to RMB 2,045 million (approximately USD 280 million) in upfront and milestone payments. Qilu will co-lead regulatory approval and commercialization in China. Laekna has said it is actively seeking strategic partnerships for the molecule internationally. The FDA previously cleared a Phase III protocol evaluating afuresertib in combination with LAE001, a dual CYP17A1/CYP11B2 inhibitor, in metastatic castration-resistant prostate cancer — a program that broadens the asset's commercial potential beyond breast cancer and mirrors AstraZeneca's own expansion of capivasertib into prostate cancer indications. The afuresertib NDA represents Laekna's first submission from its oncology pipeline and its first transition from clinical to commercial stage. The company's metabolic disease portfolio — centered on LAE102, an ActRIIA-targeting antibody being developed for obesity in collaboration with Eli Lilly — remains in earlier clinical development. Access the AllSci platform to explore the science behind the news. Spot something wrong? Report an issue with this article

引言 肾素-血管紧张素-醛固酮系统为高血压、心力衰竭等领域治疗的重要靶点，相关药物包括直接肾素抑制剂（阿利吉伦，Aliskiren）、血管紧张素原靶向抑制剂（Zilebesiran）、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI，即普利类）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB，即沙坦类）、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA，即螺内酯、依普利酮、非奈利酮等）。 经过数周 ACEI 或 ARB 治疗后，多达 30–40% 患者血浆醛固酮回到治疗前水平，即醛固酮突破（aldosterone breakthrough）。（Bomback, A. & Klemmer, P. Nat. Clin. Pract. Nephrol. 3, 486–492; 2007） 今天讨论的主角为醛固酮合酶抑制剂，即抑制醛固酮合成过程中的特异性酶——CYP11B2；其中，CYP代表细胞色素P450（Cytochrome P450），表明该酶属于细胞色素P450超家族；11B代表其对类固醇分子第11位碳原子（C11）具有11β-羟化作用（β表示类固醇分子的β面）；与CYP11B1相比，CYP11B2对醛固酮合成通路具有更高选择性，而对皮质醇合成通路的影响较小。 充分认识该药物，需理解醛固酮合成的生理和生物化学过程。 醛固酮合成过程 底物来源和贮存 醛固酮在肾上腺皮质球状带（zona glomerulosa, ZG）合成。合成原料胆固醇主要从血液中的低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）等通过摄取；少量细胞内合成。肾上腺皮质球状带细胞可通过LDL受体（LDL receptor，LDLR）或清道夫受体（scavenger receptor class B type I，SR-BI）内化这些脂蛋白，将胆固醇酯水解为游离胆固醇用于合成。细胞内，胆固醇被胆固醇酯酰基转移酶（酰基-CoA:胆固醇酰基转移酶 acyl-CoA:cholesterol acyltransferase,ACAT）酯化为胆固醇酯，储存于脂质滴（lipid droplet）中。针对以上靶点的药物多为血脂调控类药物，超出本文讨论范围。 底物动员和转运 当ZG细胞受到促醛固酮生成的刺激（如Ang II、ACTH、血钾升高）时，激素敏感脂酶（hormone-sensitive lipase，HSL）水解胆固醇酯为游离胆固醇；游离胆固醇释放至细胞质基质，供后续类固醇生成使用。HSL作为代谢调控酶，可作为肥胖和糖尿病治疗的潜在靶标，亦不在本文讨论范围之内。 然后，类固醇生成急性调控蛋白（Steroidogenic Acute Regulatory Protein,StAR）将游离胆固醇从细胞质转运到线粒体外膜（outer mitochondrial membrane, OMM）。该过程为类固醇激素合成的限速步骤；但StAR为转运蛋白，且无酶活性中心，以其作为药物靶点并不现实。 Step 1：通过胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1）将胆固醇转化为孕烯醇酮 胆固醇侧链裂解酶（CYP11A1）为甾体生物合成通路中最上游的关键酶，负责将胆固醇转化为孕烯醇酮，这是所有甾体激素合成的第一步。反应在肾上腺（全皮质层）、性腺（睾丸Leydig细胞、卵巢卵泡膜细胞及黄体）及妊娠期胎盘中均高度表达发生，因此CYP11A1被视为各类甾体合成途径共同通用酶。 可想而知，针对该酶进行抑制可导致对皮质醇、醛固酮、雄激素、雌激素合成路径“地毯式轰炸”，副作用广泛而严重。比如用于去势抵抗性前列腺癌的CYP11A1抑制剂Opevesostat需要生理剂量的激素替代（如小剂量皮质醇和盐皮质激素）联合使用。故该靶点对于心血管领域毫无意义。 Step 2：3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）将孕烯醇酮转化为孕酮 3β-羟基类固醇脱氢酶（3β-HSD）同样为合成的通用酶（广泛影响皮质醇、醛固酮、雄激素、雌激素的合成）。同样的道理，针对3β-HSD靶点的药物也是在去势抵抗性前列腺癌领域，如3β-HSD1抑制剂Abiraterone（阿比特龙），不再赘述。 分道扬镳：皮质醇路径和醛固酮路径 在合成皮质醇的肾上腺皮质束状带（Zona fasciculata，ZF）中表达17α-羟化酶（CYP17A1），对孕酮进行17α-羟化，生成17α-羟孕烯醇酮。 而在合成醛固酮的肾上腺皮质球状带，则不表达17α-羟化酶（CYP17A1），孕酮直接进入下一步——21羟化。 Step 3：类固醇21羟化酶 类固醇21-羟化酶（CYP21A2）是一种细胞色素P450单加氧酶，在肾上腺皮质中合成皮质醇和醛固酮过程中不可或缺。CYP21A2是一种半通用酶，仅在肾上腺皮质表达，参与皮质醇和醛固酮合成，但不参与性激素（雄激素和雌激素）合成。 在肾上腺皮质球状带（醛固酮合成途径），其将孕酮转化为11-脱氧皮质酮（DOC）；在肾上腺皮质束状带（皮质醇合成途径），将17α-羟孕烯醇酮转化为11-脱氧皮质醇。 故抑制CYP21A2可导致醛固酮和皮质醇合成的双重抑制。先天性肾上腺增生症（CAH）最常见的亚型即为21羟化酶缺乏症。故药物抑制CYP21A2是得不偿失的。相反，内分泌科医生在期待针对该酶的基因治疗，如通过腺相关病毒作为载体将CYP21A2基因递送至肾上腺，用于治疗先天性肾上腺增生症。 Step 4-6：醛固酮合成过程 醛固酮合酶（CYP11B2）通过三个步骤将11-脱氧皮质酮（DOC）最终转化为醛固酮，即11β羟化（皮质酮）、18羟化（18-羟基皮质酮）、18-氧化（醛固酮），该过程需要NADPH和氧分子作为辅因子。该酶与皮质醇合成所需要的CYP11B1高度同源。 醛固酮合酶活性和表达主要受RAAS精细调控。血管紧张素II（Ang II）和血钾水平升高为刺激醛固酮合酶表达与活性的最重要因素。Ang II通过球状带细胞膜上的AT1受体作用，触发钙信号和MAPK通路，从而上调CYP11B2基因转录并促进酶活性，迅速提高醛固酮合成。血清钾离子增高直接去极化球状带细胞膜，同样升高胞内钙离子浓度，增强醛固酮合成。促肾上腺皮质激素（ACTH）对醛固酮合酶的调节则较为复杂：短期内ACTH能促进球状带产生少量醛固酮，但持续高ACTH会反馈抑制RAAS通路，故在醛固酮合酶水平长期影响有限。在正常生理状态下，RAAS通过负反馈维持醛固酮稳定：当血压下降或血容量不足时，肾素释放增加，经Ang II刺激醛固酮合酶增产醛固酮，引起钠水潴留、血压上升，继而反馈抑制肾素释放。反之，当血压回升、血容量充足时，肾素分泌下降，Ang II减少，醛固酮合成受抑，维持电解质平衡。除了RAAS外，一些心血管肽类如心房利钠肽（ANP）对醛固酮合酶存在抑制作用，可对抗Ang II信号以避免醛固酮过多。在病理情况下，如原发性醛固酮增多症中，肾上腺肿瘤或双侧增生导致醛固酮合酶自主高表达，醛固酮过量生成反过来强烈抑制肾素释放，形成低肾素-高醛固酮状态。此时调控机制失衡，需要外源干预以控制醛固酮的合成或作用。 醛固酮合酶活性过高与难治性高血压、心肌肥厚、心衰和慢性肾病的进展密切相关。正因如此，靶向醛固酮合酶被认为是一种有前景的干预途径，可更根本地阻断RAAS终末效应，减少醛固酮过多带来的心肾损害。 醛固酮合酶抑制剂 1.如前所述，醛固酮合酶（CYP11B2）属于细胞色素P450氧化酶超家族，故其抑制剂开发遵循P450抑制剂分子特点：能够与酶的血红素铁配位或占据其活性位点的小分子杂环化合物。 2.如前所述，醛固酮合酶（CYP11B2）与皮质醇合成路径的CYP11B1高度同源，氨基酸序列相似度高达约93%，活性腔结构高度近似；故非选择性抑制剂可能导致皮质醇和醛固酮合成路径同时被抑制，导致严重副作用。故重点在于提高对CYP11B2的选择性抑制，具体如何提高选择性抑制的药物设计略。 3.故醛固酮合酶抑制剂的作用机制为竞争底物（11-脱氧皮质酮和皮质酮）结合位点或与血红素Fe³⁺配位来抑制催化。抑制醛固酮合酶会导致肾上腺醛固酮生成减少，进而降低血浆和尿中的醛固酮浓度。血液中醛固酮水平下降后，反馈性地促使肾素活性升高，Ang II生成增加，但由于酶被抑制，醛固酮仍维持低水平；故RAAS轴被部分激活，但终末醛固酮效应受到控制。 4.醛固酮合酶抑制剂与盐皮质激素受体拮抗剂的区别：（1）ASi 从上游切断醛固酮合成 (源头干预)，而 MRA 仅在受体层面竞争；理论上对纤维化、血管炎症通路覆盖更全面；（2）盐皮质激素拮抗剂，仅竞争性拮抗盐皮质激素受体，但血液醛固酮仍为高浓度。高浓度醛固酮仍可通过非盐皮质激素受体途径（如ROS产生、NF-κB激活等）引起病理效应。（3）ASi 联合 SGLT2i 可缓解高钾血症 (SGLT2i 增加远端钠递送、利尿，对抗醛固酮抑制后的钾保留)，使联合"VicaEmpa / BaxDuo"成为可能，提示SGLT2i在联合用药中的“钾缓冲”作用；finerenone + SGLT2i 虽也在研究但更易达到高钾上限。（4）MRA (尤其螺内酯) 性激素副作用 (男性乳房发育、月经紊乱) 来源于雄激素/孕激素受体交叉结合，ASi 无此问题。 5.不良反应暨安全性：（1）高钾血症：显然意见，凡是这条路线的都有这个特征；（2）皮质醇抑制相关症状：虽然药物设计开发志在高选择性，但是早期药物仍在不同程度上抑制皮质醇合成。新一代药物似乎避免了该并发症。 6.潜在适应证：基于RAAS系统生理学，不难理解ASI将来可能的适应证 （1）难治性高血压 （2）心力衰竭 （3）慢性肾脏疾病（心肾保护）：基于醛固酮逃逸 + 钾缓冲机制，"ASi+SGLT2i ± ARB"三联未来很可能比较有前景。 （4）原发性醛固酮增多症：醛固酮合酶抑制剂用于原发性醛固酮增多症，似乎天经地义。 （5）其他：醛固酮与肝纤维化的关联，目前尚无临床研究； 药物进展 美替拉酮、氨鲁米特 美替拉酮（Metyrapone）与氨鲁米特（Aminoglutethimide）：这两款药物是ASi研究的"史前章节"，本身并非现代意义上的选择性醛固酮合成酶抑制剂，但因其广谱抑制类固醇生物合成的特性使其具有顺带的醛固酮合酶抑制活性，构成了该领域机制研究的早期参考。 美替拉酮（Metyrapone，商品名Metopirone®）：吡啶衍生物，主要药理作用是抑制11β-羟化酶（CYP11B1）——即类固醇生物合成的最后一步，将无生物活性的11-脱氧皮质醇转化为皮质醇。该药的降皮质醇作用早在1958年即由Liddle等人描述，此后被广泛用于肾上腺储备功能的诊断试验以及库欣综合征的高皮质醇血症治疗，已有超过六十年的临床应用历史，在欧洲获批用于内源性库欣综合征。值得注意的是，既往药效学研究曾将美替拉酮作为"11β-羟化酶抑制剂参照对象"与FAD286（第一代ASi原型）进行对比——这种对照设计本身即反映了该药同时具备一定程度的醛固酮合酶抑制活性，但选择性远低于现代ASi。 氨鲁米特（Aminoglutethimide，商品名Elipten®）：作用机制更为上游，阻断类固醇生物合成的第一步（胆固醇侧链裂解），早期被用于治疗肾上腺皮质肿瘤或异位ACTH综合征所致的高皮质醇血症。早期临床实践中常与美替拉酮联合使用以"用更低剂量控制皮质醇过量、降低单药毒性"，但因皮疹、瘙痒等不良反应及缺乏选择性，临床应用逐渐边缘化，目前在大多数国家已被更新型药物（如osilodrostat、酮康唑、米托坦等）替代。 早期药物探索与临床应用验证了"通过抑制类固醇生物合成酶可以系统性降低相应激素水平"这一基础药理学原理，为后续诺华FAD286/LCI699，再到Baxdrostat, Vicadrostat, Lorundrostat, Dexfadrostat代际演进奠定了概念基础；但也揭示了非选择性抑制的代价——皮质醇合成抑制带来的内分泌反馈紊乱（ACTH代偿性升高、11-DOC蓄积、肾上腺功能不全风险等），这正是现代ASi研发追求"高度CYP11B2/CYP11B1选择性"的根本动因。 FAD286和Osilodrostat（诺华） 诺华是ASi领域的"探路者"，其早期两代候选化合物的失败为后续Baxdrostat、Vicadrostat、Lorundrostat等"第二代"ASi提供了关键的反向技术指引——高度的CYP11B2/CYP11B1选择性是该类药物能否成药的决定性门槛。 ASi开发的最初灵感源自非甾体类芳香化酶抑制剂fadrozole（CGS16949）——一种用于治疗乳腺癌的化合物，其消旋体在临床中意外显示出醛固酮抑制活性。诺华将fadrozole的(R)-对映体分离命名为FAD286，作为针对CYP11B2的"原型化合物"进行优化。体外数据显示FAD286A对人CYP11B2的IC50为1.6 nM，但对CYP11B1的IC50为9.9 nM——选择性比仅约6倍。这一选择性远远不足以避免临床上的皮质醇合成抑制，导致FAD286最终停滞在临床前/早期临床阶段，未推进至患者研究。 LCI699（Osilodrostat）——从降压药到库欣病疗法的"180度转向"：基于FAD286的结构骨架，诺华通过氟代修饰开发出LCI699，成为首个进入临床的口服活性醛固酮合成酶抑制剂，初始目标适应症为原发性醛固酮增多症（PA）与原发性/难治性高血压。然而临床数据揭示了与FAD286相同的"宿疾"： PA患者概念验证研究显示，0.5 mg和1 mg LCI699剂量下，11-脱氧皮质酮（11-DOC）水平较基线升高7倍和14倍；ACTH水平升高、血钾下降，但4周治疗后SBP仅轻度下降4 mmHg；LCI699对RAAS系统的干预伴随有限的靶点选择性——剂量依赖性地代偿性激活下丘脑-垂体-肾上腺轴，11β-羟化酶被抑制后导致11-脱氧皮质酮（一种强效盐皮质激素）超生理水平累积，反而部分抵消了醛固酮抑制带来的降压获益——这一"自我抵消"机制成为第一代ASi无法用于高血压治疗的根本性障碍。 适应症转向——Cushing病的成功救赎：由于11β-羟化酶抑制活性过强，LCI699被诺华重新定位为CYP11B1抑制剂，用于降低库欣病患者的过量皮质醇生成；最终成为FDA批准的首款用于CYP11B1介导的库欣病治疗药物。LINC系列III期临床（LINC-3、LINC-4等）支持了Isturisa™（osilodrostat）于2020 年获 FDA 批准用于成人库欣病，后续美国适应症扩展至成人 Cushing syndrome 相关内源性高皮质醇血症。 LY3045697（礼来） 由于诺华LCI699因对CYP11B2与CYP11B1（皮质醇合成酶）选择性不足，在此背景下礼来设计了差异化迭代品——LY3045697。体外研究显示其对CYP11B1的抑制效力较CYP11B2低39倍，旨在保留醛固酮抑制效力的同时避免LCI699的皮质醇干扰问题。 I期临床数据：两项随机、安慰剂对照、交叉设计的I期临床研究在51名健康受试者（38男13女）中评估了LY3045697的单次和重复给药下的安全性、药代动力学与药效学，并以螺内酯25 mg/d作为阳性对照。主要发现包括：即使在低至0.1 mg的剂量下，无论是否给予ACTH刺激，血浆醛固酮浓度（PAC）均被抑制至定量下限以下。研究结论将LY3045697定位为"具有高度CYP11B2选择性的强效ASi，相较此前进入临床评估的同类抑制剂具有实质性潜在优势"，结果于2017年发表在Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System。 尽管I期数据看似积极，LY3045697未推进至更大规模的患者研究。后续文献中已揭示一项关键技术性短板：LY3045697的药效在每日重复给药下被观察到显著下降（potency decreases significantly with daily dosing）——这种"自身耐受"或代谢诱导现象意味着其难以维持稳定的24小时醛固酮抑制谱，对慢性病每日给药模式构成根本性障碍。这一缺陷正是后续Baxdrostat、Vicadrostat等第二代化合物在分子设计上着力解决的关键问题（如Baxdrostat的26–30小时半衰期与稳定PK曲线）。礼来随后将研发资源转向GLP-1及代谢病领域（tirzepatide、retatrutide等管线），未在ASi方向继续投入。 Baxdrostat（阿斯利康） Baxdrostat（CIN-107，商品名Baxfendy™）由CinCor Pharma开发（最初于2019年从罗氏引进），AstraZeneca于2023年2月以约13亿美元前期款+5亿美元或有价值权利（CVR，每股10美元、NDA递交时触发）合计约18亿美元完成收购，将其纳入心血管–肾脏–代谢（CVRM）增长平台。 Baxdrostat为第二代非咪唑类、高选择性口服醛固酮合成酶抑制剂（ASi），针对CYP11B2选择性显著优于CYP11B1（皮质醇合成酶），可在不影响皮质醇的前提下抑制醛固酮生成，定位为难治性/未控制高血压（rHTN/uHTN）的"first-in-class"基石疗法，并向原发性醛固酮增多症（PA）、慢性肾病（CKD）、心衰预防等心肾代谢全谱拓展。 关键性III期高血压临床数据： BaxHTN（III期，NCT06034743）：随机双盲安慰剂对照试验，入组796例在≥2种降压药物（含利尿剂）背景治疗下血压未控制或难治的成人，1:1:1随机接受baxdrostat 2 mg、1 mg或安慰剂每日一次。第12周主要终点显示，2 mg组坐位SBP较基线下降15.7 mmHg（95% CI -17.6至-13.7），安慰剂校正后下降9.8 mmHg（95% CI -12.6至-7.0；p<0.001）；1 mg组安慰剂校正SBP下降8.7 mmHg（95% CI -11.5至-5.8；p<0.001），疗效在未控制和难治性亚组均一致。试验另设24–32周随机撤药期，约300例2 mg应答者按2:1再随机化以评估持续性疗效。完整结果发表于NEJM（Flack JM, et al. NEJM 2025）。 Bax24（III期，NCT扩展研究）：218例难治性高血压患者随机接受baxdrostat 2 mg或安慰剂，采用24小时动态血压监测（ABPM）作为主要终点。第12周，baxdrostat组24小时平均SBP较安慰剂下降14.0 mmHg（95% CI -17.2至-10.8；p<0.0001），疗效贯穿全天24小时——包括心血管事件高发的清晨时段；关键次要终点夜间平均SBP安慰剂校正下降13.9 mmHg（95% CI -17.5至-10.3；p<0.0001）。超过70%的baxdrostat组患者实现24小时平均SBP<130 mmHg的指南目标。结果于2025年11月AHA科学年会"晚发布"专场发布。 原发性醛固酮增多症II期数据——SPARK试验（NCT04605549）：开放标签、多中心研究入组15例PA患者，剂量爬坡设计（2 mg→4 mg→8 mg）。第12周SBP较基线平均下降29.5 mmHg（2 mg组，n=2）、24.4 mmHg（4 mg组，n=5）和23.9 mmHg（8 mg组，n=7）；73%（11/15）患者实现BP<140/90 mmHg，40%（6/15）达到BP<130/80 mmHg。血浆和24小时尿醛固酮分别下降90.9%和91.6%，醛固酮/肾素比值下降97%。结果以通讯形式发表于NEJM 2025;393(5):515-518（DOI: 10.1056/NEJMc2508629），结论为baxdrostat可缓解或减轻PA患者的高血压、醛固酮过量分泌与低钾血症。12周内未观察到严重TEAE，长期延伸期高钾血症发生率上升（36%），但总体可管理——这一数据为PA这一长期被MRA类药物垄断的小众市场提供真正以阻断醛固酮源头为机制的治疗选项。但Carling & Scholl 在 NEJM 通讯 (2025;393:1550)质疑——SPARK 未做亚型 (单/双侧) 区分，单侧原醛症仍应外科手术。 心肾代谢III期扩展项目：阿斯利康同步推进三项以VicaEmpa模式直接对标的baxdrostat + dapagliflozin联合III期研究：（1）NCT06268873：评估baxdrostat/dapagliflozin对CKD合并高血压患者eGFR斜率（CKD进展）的影响；（2）NCT06742723：评估baxdrostat/dapagliflozin对心血管和肾脏复合事件终点的影响；（3）Prevent-HF（NCT06677060）：事件驱动型III期研究，评估baxdrostat/dapagliflozin降低≥40岁T2DM+确诊CV疾病+高血压患者新发心衰和心血管死亡风险的能力。该组合直接构成与Boehringer的VicaEmpa（vicadrostat + empagliflozin）在心肾代谢硬终点上的"ASi+SGLT2i"平行竞争。 安全性概况：汇总安慰剂对照试验中，2 mg组高钾血症发生率10.2%、1 mg组6.6%；低钠血症发生率分别为3.2%和2.1%；其他常见不良反应包括低血压、头晕和肌肉痉挛。FDA标签要求基线及定期监测血钾和血钠水平，整体安全性可通过常规电解质监测管理。 2025年8月，BaxHTN III期完整数据于欧洲心脏病学会（ESC）大会发布，同步发表于NEJM；2025Q4，阿斯利康使用一张优先审评券（PRV），FDA基于此受理NDA并给予优先审评，PDUFA日期预定为2026年第二季度；2026年5月18日：FDA批准Baxfendy™（baxdrostat）作为全球首个上市的醛固酮合成酶抑制剂，用于成人高血压（与其他降压药物联合使用），适用于现有治疗下血压控制不佳的患者。 Lorundrostat（Mineralys Therapeutics） Lorundrostat由Mineralys Therapeutics于2020年从Mitsubishi Tanabe获得全球独家授权，是一款新型口服选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASi），核心适应症定位为未控制高血压（uHTN）与难治性高血压（rHTN），并基于"醛固酮失调"通路向慢性肾病（CKD）与阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）等共病领域延伸。 关键性III期与II期临床数据（2025年读出）： Launch-HTN（III期，NCT06153693）：全球多中心、随机双盲、安慰剂对照试验，入组在2–5种降压药物基础上仍未达标的成人，反映真实世界临床场景。主要终点中，lorundrostat 50 mg组在第6周收缩压（AOBP测量）较基线下降16.9 mmHg，安慰剂校正后下降9.1 mmHg（p<0.0001）；至治疗结束第12周，50 mg组维持19.0 mmHg的SBP降幅，安慰剂校正后下降11.7 mmHg（p<0.0001）。安全性方面治疗相关严重不良事件发生率极低。 Advance-HTN（II期关键性试验，NCT05769608）：评估在2–3种优化背景降压治疗基础上加用lorundrostat的疗效。主要终点显示第12周24小时动态血压监测（ABPM）下，50 mg组安慰剂校正SBP下降7.9 mmHg（p=0.001），50–100 mg剂量递增组下降6.5 mmHg（p=0.006）。绝对降幅方面，50 mg组SBP下降15.4 mmHg，50–100 mg组下降13.9 mmHg，安慰剂组下降7.4 mmHg；剂量递增策略并未带来超越50 mg单一剂量的额外获益，且伴有数值上更高的不良事件发生率。这一发现具有重要的剂量优化意义。两项研究结果分别发表于N Engl J Med 2025;392(18):1813-1823与JAMA（2025年6月30日在线）。 适应症拓展II期数据： Explore-CKD（II期，NCT06150924）：在ACEi/ARB+SGLT2i背景治疗基础上加用25 mg lorundrostat的随机双盲安慰剂对照交叉试验，入组eGFR≥30 mL/min/1.73 m²且UACR 200–5,000 mg/g的CKD患者。2025年6月公布的顶线数据显示，试验达成主要终点，第4周收缩压（AOBP）与UACR均出现具有统计学意义和临床意义的下降，安全性与耐受性良好，为lorundrostat的肾保护潜力提供了首批人体证据。 Explore-OSA（II期，NCT06785454）：首项评估ASi在中重度OSA合并高血压人群的研究，2025年9月完成入组48例。2026年3月公布的顶线数据显示，呼吸暂停低通气指数（AHI）这一OSA核心终点未获得改善，但夜间血压下降具有临床意义，安全性良好（未观察到血清钾>5.5 mmol/L）——这一结果对OSA适应症拓展形成挑战，但保留了对该高心血管风险亚群的降压定位价值。 2025Q4，Mineralys正式向FDA递交lorundrostat用于成人高血压（联合用药）适应症的NDA；2026年3月9日，FDA正式受理NDA，指定PDUFA行动日期为2026年12月22日；若FDA如期审结，Lorundrostat将成为全球第二个获批的ASi；Transform-HTN开放标签延伸研究持续进行中，为长期安全性与持久疗效提供支持性证据，已纳入NDA递交资料。 Vicadrostat（勃林格殷格翰） Boehringer Ingelheim的Vicadrostat是一款新型选择性醛固酮合成酶抑制剂（ASi），早期主要定位于心肾保护领域，目前已扩展为覆盖慢性肾病（CKD）、心力衰竭与心血管风险综合管理的心肾代谢（CRM）全面布局。 II期数据：在稳定 RAAS 抑制剂背景下，vicadrostat 10 mg 无论是否合并 empagliflozin，均显示约 37% 至 40% 的安慰剂校正 UACR 下降，并伴随收缩压下降信号；eGFR 方面观察到可逆性早期下降，长期肾功能保护仍需 III 期结局研究验证。 III期临床进展：核心研究EASi-KIDNEY（NCT06531824）已于2024年9月在英国牛津启动首例入组，由牛津大学Population Health学院的Renal Studies Group主导执行，计划在全球15–20个国家、约500家研究中心招募约11,000例CKD患者，覆盖伴或不伴白蛋白尿、伴或不伴T2D、eGFR低至20 mL/min/1.73 m²的广泛人群——其入组标准明显比baxdrostat/dapagliflozin（BaxDuo-A）或finerenone等竞品更宽泛。研究采用双盲安慰剂对照设计，每一分层将累积1,070例终点事件，中位随访期约3.0年，主要终点为肾病进展、心衰住院或心血管死亡的复合事件。由此推算，关键性顶线数据预计在2028–2029年读出。 适应症扩展：基于II期数据信心，Boehringer已将Vicadrostat的III期布局从肾病延伸至心衰与心血管风险预防领域，并行推进EASi-HF Preserved（NCT06424288，HFpEF）、EASi-HF Reduced（NCT06935370，HFrEF）以及EASi-PROTKT（NCT07064473，针对T2D合并高血压及已确诊心血管疾病患者的CV风险降低）三项III期试验，构成完整的VicaEmpa心肾代谢证据矩阵。 联合方案的"基石"药物Empagliflozin（Jardiance）于2023年获批CKD适应症，但Jardiance 将于 2026 年起受到 Medicare Part D 药价谈判影响，30 天等效供应量 maximum fair price 为 197 美元；该价格可能成为 VicaEmpa 未来商业化的重要支付锚点，但不能等同于美国全市场标价。 Dexfadrostat（DAMIAN） Dexfadrostat（DP-13）由瑞士私营生物制药公司DAMIAN Pharma AG开发（2015年成立于瑞士Walchwil），是一种新型口服选择性醛固酮合成酶（CYP11B2）抑制剂，专注定位于原发性醛固酮增多症（PA）。DAMIAN同步开发配套诊断示踪剂DP14（目前处于研究阶段），构建"诊断+治疗"一体化方案。 Pignatti等发表的结构生物学研究显示，dexfadrostat phosphate与CYP11B2的催化结构域匹配，但与CYP11B1（皮质醇合成酶）不匹配；体外与临床数据均证实其对CYP11B2具有显著选择性，且不改变基础皮质醇水平。机制上其抑制醛固酮生物合成的最后三个酶促转化步骤，在健康受试者中实现剂量依赖性醛固酮降低。 I期临床数据：在健康受试者中开展的随机、双盲、安慰剂对照I期研究分两部分进行——A部分为单次剂量递增（16例受试者接受DP13 1–16 mg），B部分为多次剂量递增（32例受试者接受DP13 4、8或16 mg QD连续8天）。DP13在所有剂量下耐受性良好，无严重不良事件；4、8、16 mg剂量下持续8天给药均有效抑制醛固酮生成，升高尿钠/钾比值，降低血钠并升高血钾。结果发表于British Journal of Clinical Pharmacology（Mulatero et al., 2023）。 II期关键性临床数据——DP13C201研究：这是一项2019年11月至2022年5月开展的多中心、随机、平行组II期试验（NCT04007406；EudraCT 2019-000919-85），入组诊室收缩压145–190 mmHg的PA成人患者。研究设计包括2周单盲安慰剂导入期、8周双盲治疗期（1:1:1随机接受DP13 4、8或12 mg QD）和2周单盲安慰剂撤药期。共35例受试者随机入组并全部完成研究——4 mg组10例、8 mg组12例、12 mg组13例；74.3%为男性，平均年龄51.9岁，91.4%在使用至少一种降压药物，基线平均血钾3.5 mmol/L。关键疗效结果：合并剂量组24小时动态收缩压（aSBP）从基线142.6 mmHg下降至131.9 mmHg，最小二乘均值（LSM）下降10.7 mmHg（95% CI -13.6至-7.9；p<0.0001）；24小时动态舒张压（aDBP）从87.7 mmHg下降至82.1 mmHg，LSM变化-5.7 mmHg（95% CI -7.8至-3.5；p<0.0001）；醛固酮/肾素比值（ARR）作为联合主要终点亦显著降低，且血钾水平、尿醛固酮水平、诊室血压等次要终点均显示一致获益；皮质醇水平未受影响，验证了选择性优势。所有35例患者完成研究，未观察到严重安全性信号；研究结论为"dexfadrostat phosphate校正了PA患者的ARR与aSBP，耐受性良好，证实了药理学上靶向高醛固酮血症源头的临床获益"。完整结果于2024年4月发表在eClinicalMedicine（柳叶刀子刊）。 III期临床进展：公开资料显示 dexfadrostat 的 PA III 期处于计划、筹备或启动阶段。 （8）国内ASI： 箕星药业（自PhaseBio引进）的JX09主要针对难治性高血压领域。临床前研究显示JX09对CYP11B2选择性更高，目前处于1期临床试验阶段。2023年2月，箕星药业通过收购PhaseBio获得PB6440的全球权益。 信立泰的SAL0140于2025年获批进行临床试验（2025年12月CTA通知），据闻“将于 2026H1 启动 CKD 及原发性醛固酮增多症 II 期"。 豪森药物、金赛药物等多家公司则公布相关ASI专利。 （来凯医药的LAE001为CYP17A1 & CYP11B2双靶点，但其用于肿瘤领域）