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免疫低下患者巨细胞病毒感染 丙球不是“万能免疫药”：ICU哪些场景真正需要大剂量使用？ ICU中自身免疫性疾病的诊断与管理：核心要点总结摘要 成人免疫缺陷日益受到认识，但通常仍被低估，导致因反复感染、自身免疫和恶性肿瘤而出现显著发病。原发性免疫缺陷（PID，现称为先天性免疫错误[IEI]）和继发性免疫缺陷（SID）均可导致成人免疫功能紊乱。尽管SID在成人中更为常见，其病因包括药物、恶性肿瘤、代谢性疾病、慢性疾病和蛋白丢失性疾病等，但IEI——尤其是常见变异型免疫缺陷病（CVID）——也可在成年期发病，临床表现多样。早期识别至关重要，关键警示信号包括反复的窦肺感染、不明原因的自身免疫、疫苗应答不良、慢性腹泻、支气管扩张和持续性淋巴结肿大。诊断方法应系统化，首先进行详细的患者病史和状态评估，随后评估免疫球蛋白水平、淋巴细胞亚群、疫苗特异性抗体应答，并排除继发性病因。基因检测日益普及，在确诊IEI以及指导预后和治疗方面发挥着重要作用。管理策略侧重于治疗SID的潜在病因。预防措施，包括抗微生物预防、疫苗接种和对显著抗体缺陷患者进行免疫球蛋白替代治疗（IGRT），对于减少高风险患者的感染和并发症至关重要。鉴于对成人发病型免疫缺陷的认识不断加深，临床医生应保持高度警惕，并采取结构化的诊断和管理方法，以改善患者预后和生活质量。 关键词：原发性免疫缺陷· 继发性免疫缺陷 · 先天性免疫错误 · 常见变异型免疫缺陷病1. 引言 免疫缺陷，即免疫系统减弱或功能紊乱，导致感染和癌症易感性增加，在成人中常见。近期估计显示，超过6%的美国成年人可能受到影响[1]，其中大多数病例由继发性免疫缺陷（SID）引起。这些缺陷源于外部因素，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、药物，以及内在因素包括全身性疾病、恶性肿瘤和代谢性疾病，或两者兼有。原发性免疫缺陷（PID）现被归类为先天性免疫错误（IEI）。这些疾病也可在成年患者中被诊断，由于其异质性表现，常导致诊断延迟。重要的是，这一术语可能具有误导性，因为并非所有IEI最初都表现为免疫缺陷，有些可能仅在成年期才显现[2–5]。此外，IEI不仅涵盖经典的表现反复或严重感染的原发性免疫缺陷，还包括免疫失调状态，包括自身免疫、自身炎症、过敏和恶性肿瘤。 本文旨在为临床医生提供一个实用的成人免疫缺陷识别框架，重点关注占大多数病例的SID。我们将概述关键警示信号、初步诊断步骤以及专科转诊和管理的指征。此外，我们还将讨论CVID——成人中最常见的症状性IEI。这些考量基于叙述性文献综述、专家共识以及作者指导临床实践的经验。2. 方法 本叙述性综述检索了PubMed和Scopus数据库，检索时间从建库至2025年5月1日，无语言或日期限制。检索词包括免疫缺陷、常见变异型免疫缺陷、原发性免疫缺陷、先天性免疫错误、反复感染、机会性感染和抗生素预防。我们还回顾了关于免疫缺陷、感染风险分层、治疗和疫苗接种的主要美国和欧洲指南。3. 临床表现与警示信号 免疫缺陷的临床表现高度可变，但大多数患者表现为反复和/或严重感染。虽然在免疫缺陷的背景下，反复或严重感染尚无普遍接受的定义，但某些感染模式应引起对潜在免疫缺陷的怀疑。这些包括机会性感染（即，在免疫系统健康的个体中不会引起疾病的病原体感染）、反复的窦肺感染，以及需要静脉抗生素、住院治疗、侵入性干预或危及生命的严重感染[6]。在IEI的背景下，欧洲免疫缺陷学会（ESID）和Jeffrey Modell基金会（JMF）提出了警示信号[7, 8]，这些信号应引起对成人和儿童潜在IEI的怀疑（表1）。JMF标准已经过临床验证，可用于评估IEI和SID患者[9]，并可作为SID早期检测的有用工具。成人免疫缺陷的其他不应被忽视的警示信号包括慢性腹泻、支气管扩张、疫苗应答不良、自身免疫性疾病、持续性淋巴结肿大或脾肿大，以及肉芽肿性病变[10, 11]。基于专家意见的其他用于早期识别IEI患者的评分系统正在开发中，旨在提高初级保健环境中的诊断准确性[12]。使用机器学习的数据驱动模型系统也可帮助筛查IEI高风险个体[13]。 表1 欧洲免疫缺陷学会（ESID）和Jeffrey Modell基金会（JMF）成人原发性免疫缺陷警示信号 ESID 6项警示信号（≥1项标准） Jeffrey Modell基金会警示信号（≥2项标准） 1. 一年内需要抗生素治疗的感染≥4次（中耳炎、支气管炎、鼻窦炎、肺炎） 1. 一年内新发耳部感染≥2次 2. 反复感染或需要延长抗生素治疗的感染 2. 一年内新发鼻窦感染≥2次，且无过敏史 3. ≥2次严重细菌感染（骨髓炎、脑膜炎、败血症、蜂窝织炎） 3. 每年发生1次肺炎，持续>1年 4. 3年内≥2次影像学证实的肺炎 4. 慢性腹泻伴体重减轻 5. 不寻常部位感染或不寻常病原体感染 5. 反复病毒感染（感冒、疱疹、疣、湿疣） 6. 原发性免疫缺陷家族史 6. 反复需要静脉抗生素以清除感染 7. 反复的皮肤或内脏深部脓肿 8. 持续性鹅口疮或皮肤及其他部位真菌感染 9. 感染通常无害的结核样细菌 10. 原发性免疫缺陷家族史 改编自参考文献（2, 3）4. 免疫缺陷的类型4.1 原发性免疫缺陷 在成年患者中区分IEI和SID可能具有挑战性，因为自身免疫、血液学或肿瘤性疾病既可以是免疫功能障碍的原因，也可以是免疫功能障碍的表现。IEI通常在儿童期被诊断，但某些类型，特别是CVID，可能在成年期才显现。此外，经典重症IEI的低效变异（例如，RAG1/2、ADA2或NF-κB1基因突变）可表现为表型减弱，并在较晚的年龄被诊断[14]。 CVID的特征是免疫球蛋白G（IgG）水平降低，同时伴有IgA和/或IgM水平降低、对免疫接种的应答缺陷以及B细胞免疫表型异常，通常伴有同种型转换记忆B细胞显著减少[15]。CVID代表一组具有不同临床表型的异质性疾病，导致诊断延迟。大多数患者在20至45岁之间，经过多次就诊和住院后被诊断[16]。虽然25–30%的病例中可鉴定出遗传变异，但新的致病突变仍在不断被发现[17]。临床表现和潜在并发症可能因潜在遗传缺陷而异。 CVID的主要临床特征是反复的呼吸道感染，如肺炎、鼻窦炎和中耳炎，主要由肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起，在大型研究中超过90%的患者有此报告[16]。病毒（如带状疱疹）、真菌（如耶氏肺孢子菌）和寄生虫（如贾第鞭毛虫）感染较少见[16]。在患有反复呼吸道感染的成人中，过敏、自身免疫和/或肉芽肿性疾病的存在应引起对潜在CVID的怀疑[18]。以非感染性并发症（自身免疫、淋巴增殖、肠病）为主的患者日益被认识到是CVID的一个独特亚组，其病理生理学和结局与主要表现感染性并发症的患者不同[19]。影响CVID患者的其他并发症包括特应性、免疫性血小板减少性紫癜、溶血性贫血、淋巴增殖、脾肿大、蛋白丢失性肠病和肉芽肿性淋巴细胞性间质性肺病（GLILD）[20]。支气管扩张和间质性肺病是肺部感染的主要并发症，是CVID诊断的关键标志。4.2 继发性免疫缺陷 SID是后天获得的，往往在生命后期出现，可以是暂时性或永久性的。它们源于损害免疫功能的外部因素。识别潜在病因至关重要，因为有针对性的干预通常可以减轻或逆转免疫功能紊乱。4.2.1 药物引起的SID 药物是成人SID最常见的病因之一。多种药物类别可损害免疫系统，包括细胞毒性药物、糖皮质激素、传统免疫抑制剂、生物制剂和靶向治疗、细胞治疗，以及某些抗癫痫药和抗精神病药物（表2）。全面回顾当前和既往用药史对于识别药物诱导的免疫抑制至关重要。 糖皮质激素以剂量和持续时间依赖的方式发挥抗炎和免疫抑制作用[31]，并可能导致低丙种球蛋白血症和CD4淋巴细胞减少[22, 32]。同样，用于治疗自身免疫性疾病和恶性肿瘤的生物制剂通过其靶点特异性机制和脱靶酶抑制增加感染风险。例如，抗CD20单克隆抗体（如利妥昔单抗）导致持久的B细胞耗竭，而低丙种球蛋白血症也可能发生，尤其是在长期疗程中[33]。一些患者还出现迟发性中性粒细胞减少症，这被认为是免疫失调的结果，包括损害中性粒细胞生成的细胞因子失衡[34]。已有报告疫苗应答受损、严重呼吸道感染、乙型肝炎病毒再激活，以及罕见情况下的进行性多灶性白质脑病（PML）[33]。肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂始终与结核病风险增加以及严重感染风险升高相关，尤其是在治疗早期，并且与乙型肝炎再激活相关[25]。 值得注意的是，免疫抑制药物通常联合使用，导致免疫抑制状态加重。例如，实体器官移植（SOT）后用于预防排斥反应的联合用药方案通常包括糖皮质激素、钙调神经磷酸酶抑制剂、淋巴细胞增殖抑制剂和/或哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，而抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和抗IL-2受体抗体也常用于诱导治疗。已知这些药物会导致深度免疫抑制，尤其是细胞介导的免疫，并导致SOT后高感染风险[35]。 具有免疫抑制潜力的生物制剂和靶向分子清单正在迅速扩展，反映了在肿瘤学、自身免疫和移植领域新药的持续开发。对于非专科医生来说，熟悉其多样化的作用机制和感染风险日益具有挑战性。因此，更新的共识文件，如ESCMID感染宿主研究组（ESGICH）的文件，是宝贵的资源，提供了关于感染风险分层和管理的全面、定期修订的指导[36]。 表2 最常见的引起继发性免疫缺陷的药物 药物类别 举例 B细胞靶向单克隆抗体 [21] 利妥昔单抗、达雷妥尤单抗、贝利木单抗 免疫抑制剂和细胞毒性药物 [22–24] 泼尼松及其衍生物、甲氨蝶呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯、环孢素、钙调神经磷酸酶抑制剂、嘌呤类似物 肿瘤坏死因子α抑制剂 [25] 英夫利昔单抗、依那西普 酪氨酸激酶抑制剂 [26] 鲁索替尼、托法替尼、巴瑞替尼 其他 [27–30] 抗惊厥药：卡马西平、苯妥英、拉莫三嗪；抗精神病药：氯氮平；抗疟药：氯喹和羟氯喹4.2.2 代谢性病因 糖尿病是与免疫功能紊乱相关的最常见代谢性疾病，导致感染易感性增加[37]。慢性高血糖损害先天性和适应性免疫，影响中性粒细胞趋化性、吞噬作用和细胞因子反应。无糖尿病的肥胖也与自身免疫和免疫功能紊乱相关，提示存在因果关系[38]。库欣综合征患者由于内源性糖皮质激素产生增加，抑制炎症和免疫反应，感染风险更高[39]。甲状腺功能障碍因其对T细胞功能的影响，可在较小程度上削弱免疫功能。其他可能影响免疫系统的激素功能障碍包括垂体功能减退、肾上腺功能不全、生长激素缺乏和性激素失衡。4.2.3 感染性病因 慢性感染可通过直接靶向免疫细胞或诱导持续的免疫激活和耗竭而导致SID。HIV是最广为人知的感染性病因。在缺乏抗逆转录病毒治疗的情况下，HIV感染逐渐导致CD4+ T细胞耗竭和细胞介导的免疫受损，增加对有荚膜细菌（肺炎链球菌）和严重机会性感染的易感性，包括病毒（疱疹病毒再激活、JC病毒）、真菌（包括耶氏肺孢子菌、隐球菌属、念珠菌属）、寄生虫（弓形虫病）和分枝杆菌病原体。感染风险与CD4 T细胞计数密切相关。HIV还破坏先天性免疫，损害肺泡巨噬细胞功能，降低中性粒细胞和NK细胞活性，并改变B细胞反应，导致抗体产生缺陷和疫苗诱导的免疫不佳[40, 41]。此外，慢性免疫激活和肠道屏障破坏导致全身性免疫功能紊乱。4.2.4 蛋白丢失 蛋白丢失性疾病可导致低丙种球蛋白血症，因为免疫球蛋白的过度丢失无法通过合成充分代偿。在肾病综合征中，蛋白质（包括免疫球蛋白）随尿液丢失，低丙种球蛋白血症因IgG合成受损和使用B细胞靶向药物而进一步加重[42, 43]。蛋白丢失性肠病（PLE）是由于蛋白质通过胃肠道过度丢失所致，可并发多种疾病，包括炎症性肠病、系统性红斑狼疮、乳糜泻、移植物抗宿主病、细菌过度生长以及肠道感染（如病毒性或寄生虫性肠炎和Whipple病）。PLE也可能与心血管疾病和肿瘤相关[44]。此外，PLE可作为IEI（如CVID）的并发症发生，进一步加重低丙种球蛋白血症。4.2.5 淋巴管畸形和原发性肠淋巴管扩张症 淋巴管畸形和原发性肠淋巴管扩张症（PIL）是SID的罕见但重要的病因。这些疾病以淋巴管发育异常或功能障碍为特征，导致富含蛋白质、淋巴细胞和免疫球蛋白的淋巴液过度丢失[45, 46]。因此，受累个体通常出现低丙种球蛋白血症、淋巴细胞减少以及体液和细胞免疫应答受损，增加感染易感性。临床上表现为外周水肿、乳糜性腹水、慢性腹泻和反复感染，尤其是有荚膜细菌[47]。PIL患者也可能出现深度和选择性的淋巴细胞减少，进一步损害免疫防御[48]。全身性淋巴管畸形，如在某些先天性综合征（如Hennekam综合征）中所见，也可因全身性淋巴液渗漏而导致SID[49, 50]。4.2.6 血液系统恶性肿瘤 血液系统恶性肿瘤患者由于基础恶性肿瘤及其治疗，感染风险很高。感染风险最高的是接受诱导和巩固化疗导致长期中性粒细胞减少（>10天）的急性白血病患者，以及接受异基因造血细胞移植（HCT）的患者，尤其是在为预防或管理移植物抗宿主病（GVHD）而额外使用免疫抑制剂的情况下[51, 52]。嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法等新型细胞疗法越来越多地用于B细胞和浆细胞恶性肿瘤，并导致细胞和体液免疫的深度和持续性缺陷[53]。重要的是，新兴治疗——包括双特异性T细胞衔接器和CAR-T细胞疗法——进一步强调了对感染风险评估保持高度警惕的必要性。中性粒细胞减少的持续时间是这些血液系统恶性肿瘤"高风险"患者感染风险的关键决定因素，增加了细菌和真菌感染的风险，并决定了预防策略。异基因HCT后的细胞免疫缺陷增加了疱疹病毒感染的风险，尤其是巨细胞病毒（CMV），需要在此情况下采取特殊的预防策略。最后，体液免疫缺陷也很常见，在HCT和CAR-T细胞疗法后均会发生（"靶向肿瘤的脱靶效应"），并导致频繁的窦肺感染。 其他血液系统恶性肿瘤，如骨髓瘤和淋巴瘤，可通过多种机制导致免疫缺陷[54]。多发性骨髓瘤通过克隆性浆细胞的扩增破坏正常抗体产生，这些浆细胞产生大量功能异常的单克隆免疫球蛋白，同时抑制正常免疫球蛋白的合成。在淋巴瘤中，免疫功能紊乱源于骨髓受累、化疗诱导的骨髓抑制以及B细胞和T细胞功能的直接损害。这些恶性肿瘤患者由于体液免疫受损，反复细菌感染风险增加，尤其是有荚膜菌感染。 低丙种球蛋白血症在慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中常见，原因是正常B细胞功能逐渐丧失，导致免疫球蛋白产生受损和体液免疫缺陷[55]。B细胞功能障碍的严重程度与疾病进展和治疗暴露相关，特别是抗CD20单克隆抗体和Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，它们进一步耗竭B细胞群。 胸腺瘤也可能与B细胞淋巴细胞减少和低丙种球蛋白血症相关，导致一种罕见的继发性免疫缺陷——Good综合征[56]。Good综合征的免疫缺陷不仅限于B细胞缺陷，还可能包括T细胞异常，导致对细菌和机会性感染的易感性增加。4.2.7 营养不良与衰老 营养不良是全球SID的主要原因，影响儿童和成人，尤其是在低收入国家。慢性热量和蛋白质缺乏损害免疫细胞的发育、增殖和功能，增加感染易感性。微量营养素缺乏，包括锌、维生素A、维生素D、铁和硒，削弱黏膜屏障，损害先天性和适应性免疫应答[57]。低蛋白血症导致T细胞生成和功能下降，免疫抑制程度与蛋白质耗竭的严重程度相关[58]。 免疫衰老，即随年龄增长免疫功能逐渐下降，导致初始T细胞生成减少、B细胞反应受损和先天性免疫活性降低。老年人疫苗应答减弱，感染易感性增加，慢性炎症（"炎症衰老"）患病率更高，这导致免疫失调[57]。这些与年龄相关的变化，加上更高的合并症负担，使老年人特别容易患肺炎、流感和其他感染性疾病，且通常结局更严重。4.2.8 其他病因 慢性肾脏病（CKD）和肝硬化可通过多种机制导致SID。在CKD中，尿毒症毒素损害中性粒细胞趋化性、吞噬作用和氧化爆发，降低先天性免疫防御，增加细菌感染易感性[59]。此外，CKD导致T细胞功能障碍，激活、增殖和细胞因子产生减少，进一步损害适应性免疫[60]。肝硬化导致肝内巨噬细胞（库普弗细胞）功能障碍，导致病原体清除受损和内毒素耐受。此外，它与急性期反应物产生减少、中性粒细胞功能受损和补体缺乏相关，所有这些都增加了自发性细菌性腹膜炎和全身性感染的风险[61]。 SID的其他病因包括脾切除术、功能性脾功能减退或无脾、胸腺切除术、放射治疗和血浆置换。脾切除术导致对有荚膜细菌的清除能力受损，易导致脾切除术后暴发性感染综合征（OPSI）[62]。功能性脾功能减退，如镰状细胞病患者所见，改变免疫表型，也易导致细菌感染[63]。胸腺切除术，尤其是在生命早期进行，可显著减少T细胞输出，导致适应性免疫应答减弱[64]。放射治疗，特别是针对骨髓或淋巴组织时，导致淋巴细胞减少和中性粒细胞减少，增加感染风险[65]。血浆置换用于去除致病性抗体，也可耗竭保护性免疫球蛋白[66]。5. 疑似免疫缺陷的检查 当临床怀疑免疫缺陷时，检查应从详细的患者病史和全面的体格检查开始。病史应评估反复、严重或不寻常的感染、发病年龄、对抗生素或预防性治疗的反应，以及任何慢性炎症、自身免疫或过敏表现史。应询问提示IEI的家族史、可能导致SID的合并症、既往和当前用药情况以及既往免疫评估。最后，应评估疫苗接种记录和提示血液系统恶性肿瘤或其他隐匿性肿瘤的症状。体格检查应寻找慢性感染、自身免疫性疾病或全身性免疫功能紊乱的体征，包括脾肿大、淋巴结肿大、营养不良、慢性肺病或胃肠道疾病的体征以及皮肤异常。 检查应通过实验室检查来完成[6]。表3描述了合理的两步方法。 第一步可由初级保健医生进行，包括评估继发性病因，以及全血细胞计数和总血清免疫球蛋白水平。第二步包括更深入评估细胞和体液免疫，以及补体活性。此步骤最好由免疫学家或免疫缺陷专科医生解读。检查根据具体情况进行个体化调整，可能包括IgG亚类分析、淋巴细胞增殖试验、中性粒细胞功能试验和遗传筛查。在特定情况下，应考虑基线肺功能和胸部CT影像学检查，以评估间质性肺病、支气管扩张或胸腺瘤。 血清免疫球蛋白或血细胞计数的定量结果异常可能在急性感染期间暂时出现。因此，通常建议在最后一次急性感染消退后等待4至6周再进行免疫缺陷评估。基线生物学检查无异常并不能排除潜在的免疫缺陷，特别是在患有反复、严重或不寻常感染的患者中。如果尽管初始检查正常，但临床怀疑仍很高，则应将患者转诊至免疫学专科医生进行进一步评估和长期随访[6]。 表3 临床疑似免疫缺陷的实验室检查 第一步 第二步 • 全血细胞计数^a^ • 淋巴细胞亚群分析（至少包括T CD3+、T CD4+、T CD8+、B细胞和NK细胞） • 血清免疫球蛋白G、A和M水平及IgG亚类^a^ • 对蛋白质/结合抗原（如破伤风、白喉和b型流感嗜血杆菌）和多糖抗原（如肺炎链球菌）的特异性抗体应答 • 肾功能和肝功能检查 • CH50（经典补体途径筛查；如怀疑旁路途径缺陷则查AP50） • 白蛋白 • CRP、ESR • 排除慢性感染：HIV、HBV、HCV、结核病 • TSH和HbA1c • 血清蛋白电泳和免疫固定 • 营养评估^^c^ 当存在免疫失调的临床怀疑时，可考虑额外的自身免疫检测（如抗核抗体[ANA]、可提取核抗原[ENA]），但不属于系统性一线评估的一部分。IgG亚类的解读需结合临床发现和疫苗特异性抗体应答。CRP：C反应蛋白；ESR：红细胞沉降率；TSH：促甲状腺激素；HbA1c：糖化血红蛋白；CD：分化簇；NK：自然杀伤细胞。^a^ 急性感染后4-6周重复检测。^^c^ 根据具体情况决定。6. 成人免疫缺陷的管理 SID的管理依赖于两大支柱：识别和治疗潜在病因，以及预防感染。病因治疗侧重于解决潜在疾病过程，以尽可能逆转或减缓免疫缺陷的进展。 感染风险因基础疾病、免疫抑制治疗和患者特征而异。一般而言，年轻、无显著合并症、因炎症性疾病接受单一免疫调节剂治疗的患者感染风险较低，而SOT和HCT接受者、接受强化化疗的血液系统恶性肿瘤患者以及CD4计数低于200个细胞/mm³的HIV感染患者感染风险最高。患有癌症和其他合并症、接受联合免疫抑制方案的老年患者感染风险为中等。我们提出一个基于患者、疾病和治疗特征的感染风险分层框架（图1）。低风险患者可能受益于针对性筛查（如抗TNF治疗前的潜伏性结核筛查）和疫苗接种，而高风险患者还需要更广泛的筛查、抗病毒和抗真菌预防以及监测（如CMV监测）。 图1 感染风险分层与预防措施的概念框架 图中展示了从低风险到高风险的连续谱系，以及对应的预防措施。低风险：年轻患者、无合并症、单一免疫调节剂→ 针对性筛查（潜伏性TB、HBV）+ 疫苗接种。中等风险：老年患者、癌症、合并症、联合免疫抑制方案 → 针对性筛查 + 疫苗接种 + 考虑预防。高风险：SOT、HCT、强化化疗、HIV CD4<200 → 广泛筛查 + 疫苗接种 + 抗病毒/抗真菌预防 + CMV监测等。缩写：TB，结核病；HBV，乙型肝炎病毒；SOT，实体器官移植；HCT，造血细胞移植；CAR T-cell，嵌合抗原受体T细胞；HIV，人类免疫缺陷病毒；CMV，巨细胞病毒；PjP，耶氏肺孢子菌肺炎；IFI，侵袭性真菌感染；GM，半乳甘露聚糖。]6.1 一般预防措施 感染预防主要包括一般卫生措施，如手部消毒、冬季在封闭空间内人群密集时佩戴口罩，以及避免与患病个体密切接触[67]。 SID患者需要定期随访其初级保健医生。根据其估计的感染风险，他们可能还需要专科医生随访，以监测免疫功能、感染风险和治疗反应。随访应包括临床评估、实验室监测，以及根据疾病进展和新出现的并发症个体化调整预防或治疗策略。 早期发现和干预感染至关重要，因为感染可能表现不典型、进展迅速并导致严重并发症。应教育患者识别感染的早期体征，包括发热、持续咳嗽、呼吸急促、不明原因体重减轻、反复腹泻或局部疼痛和肿胀。应指导患者如果出现任何这些症状，立即就医，以便早期诊断和及时治疗。6.2 基于感染风险的抗微生物预防 高感染风险患者（如移植受者、细胞治疗受者、CD4计数低于200个细胞/mm³的HIV感染者）（图1）可能需要特定的抗微生物预防。耶氏肺孢子菌预防推荐用于细胞免疫缺陷患者[68, 69]。一线预防药物为复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX），该药也可提供对刚地弓形虫的保护。如果无法使用TMP-SMX，耶氏肺孢子菌的替代药物包括阿托伐醌或喷他脒雾化吸入。弓形虫病预防也推荐用于高风险患者，包括弓形虫血清阳性的HIV感染者且CD4计数低于200个细胞/mm³，以及接受血清阳性供体同种异体移植物的弓形虫血清阴性心脏移植受者[69]。当无法使用TMP-SMX时，有弓形虫病风险的患者可能需要氨苯砜联合乙胺嘧啶和亚叶酸钙。鉴于其复杂性和潜在毒性，最好在感染病或免疫学专科医生的指导下处方。 其他细菌预防也可能在特定情况下需要。长期青霉素预防推荐用于异基因HCT后活动性移植物抗宿主病（GVHD）患者，因其对有荚膜细菌的反复细菌感染易感性增加[70]。青霉素预防推荐用于尚未接种脑膜炎奈瑟菌疫苗且正在接受抗C5抗体依库珠单抗治疗的患者。最佳预防持续时间及其在已接种个体中的必要性仍存在争议[71, 72]。 抗真菌预防使用氟康唑或霉菌活性唑类（泊沙康唑）在血液系统恶性肿瘤接受强化化疗和/或异基因HCT的患者长时间严重中性粒细胞减少期间是必要的[73]。也可采用基于半乳甘露聚糖监测和持续中性粒细胞减少性发热患者早期影像学检查并启动抗真菌治疗的抢先治疗策略[74]。抗病毒预防针对HSV和VZV通常推荐用于高风险患者，特别是细胞免疫缺陷患者[75]。CMV预防（来特莫韦、（缬）更昔洛韦）或基于血液PCR监测并在超过特定病毒载量阈值时进行抢先治疗的CMV监测通常仅适用于有风险的移植受者[76, 77]。乙型肝炎病毒（HBV）预防可能在某些高风险患者中需要（例如，HBsAg阳性慢性感染且接受利妥昔单抗、长期皮质类固醇治疗或化疗的患者）[78, 79]。潜伏性结核感染（LTBI）的治疗通常应考虑，尤其是对于接受TNF-α抑制剂、长期皮质类固醇治疗或化疗的患者[80]。6.3 疫苗接种 疫苗接种对于降低SID患者的感染风险、发病率和死亡率至关重要。由于SID的异质性和有限的临床数据，疫苗接种建议主要基于专家意见[81]。 为最大限度地提高疫苗效力，应在诊断为免疫缺陷后或启动免疫抑制治疗前尽快接种疫苗。减毒活疫苗，如麻疹/腮腺炎/风疹（MMR）、减毒活流感疫苗、水痘疫苗和黄热病疫苗，通常应避免用于免疫功能低下个体，在某些情况下其家庭成员也应避免，因为免疫缺陷患者存在减毒病原体不受控制复制的风险。非活疫苗在免疫缺陷患者中的免疫原性被认为不理想。HCT、SOT和细胞治疗后的再次接种是推荐的。SID患者的疫苗应答质量通常不理想，取决于基础疾病。因此，家庭成员、密切接触者和照护者也应接种疫苗，以减少暴露风险。 每年秋季/冬季推荐接种季节性流感和COVID-19疫苗。对于肺炎球菌感染，推荐使用肺炎球菌结合疫苗（优选20价）。重组佐剂带状疱疹疫苗推荐用于所有VZV血清阳性个体。根据免疫缺陷类型（如无脾患者或接受依库珠单抗治疗的患者需要脑膜炎奈瑟菌疫苗）和暴露情况，可能推荐额外疫苗接种。通过测量疫苗特异性抗肺炎球菌抗体来评估免疫应答，有助于评估保护水平并随时间监测变化。其他疫苗接种策略取决于特定的基础疾病或治疗，详见表4。 呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗接种被美国疾病控制与预防中心推荐用于所有75岁及以上成年人，以及60至74岁有RSV重症高风险者。60岁之前的疫苗接种需根据具体情况评估[95]。 表4 根据继发性免疫缺陷病因的疫苗接种建议 疾病状态 推荐接种的疫苗 肝硬化 [82] • 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20；• 诊断时接种甲型肝炎疫苗；• 诊断时接种乙型肝炎疫苗 解剖性或功能性无脾（包括镰状细胞病）[83] • 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新；• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20；• b型流感嗜血杆菌：1剂；• 脑膜炎球菌（A、C、W、Y群+B群） 慢性肾脏病 [84] • 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新；• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20（如清除率<30 ml/min或恶化，4-5期）；• 重组带状疱疹疫苗（50岁及以上，终末期4-5期或透析）；• 血液透析开始前接种乙型肝炎疫苗 肾病综合征 [85] • 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新；• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20 糖尿病伴肾功能或心血管受累 [86] • 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新；• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20（如清除率<30 ml/min或恶化，4-5期）；• 重组带状疱疹疫苗（1型糖尿病，50岁及以上）；• 乙型肝炎疫苗 肿瘤：淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、接受化疗的实体瘤 [87] • 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新；• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20；• 重组带状疱疹疫苗（18岁及以上） 移植 [88, 89] 实体器官移植：• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 移植前PCV20，移植后加强一剂；• 脊髓灰质炎：移植后6-12个月接种3剂灭活疫苗；• 水痘：移植前，如无水痘免疫证据；• 重组带状疱疹疫苗（18岁及以上）；• 移植前和移植后12个月接种乙型肝炎疫苗；• 移植前和移植后12个月接种甲型肝炎疫苗；• 如非免疫且移植前接种MMR；• 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新。造血干细胞移植受者：• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌：移植后3个月开始，3剂PCV20；• b型流感嗜血杆菌：移植后6-12个月，3剂；• 乙型肝炎：移植后6-12个月，3剂；• 脊髓灰质炎：移植后6-12个月，3剂灭活疫苗；• 水痘：移植后24个月，如水痘血清阴性，2剂；• 重组带状疱疹疫苗（18岁及以上）；• 如非免疫且移植前接种MMR；• 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新 免疫抑制药物（包括长期全身性皮质类固醇和放疗）[90] • 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 维持治疗期间接种肺炎球菌PCV20；• 带状疱疹疫苗（仅限非活疫苗）根据年龄；• 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新 人类免疫缺陷病毒 [91] • 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20；• 带状疱疹疫苗（仅限非活疫苗）：50岁及以上且CD4≥200个细胞/ml，或18岁及以上免疫重建后如CD4<200个细胞/ml；• 诊断时接种甲型肝炎疫苗；• 诊断时接种乙型肝炎疫苗 先天性或获得性免疫缺陷、CVID、选择性抗多糖抗体缺陷 [92] • 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新；• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20；• 脑膜炎球菌（A、C、W、Y群+B群）；• 如存在T细胞缺陷：带状疱疹疫苗（仅限非活疫苗），18岁及以上 补体缺乏（终末或旁路途径）、甘露糖结合凝集素缺乏 [93, 94] • 破伤风、白喉、百日咳（Tdap）如未更新；• 每年流感疫苗和COVID-19疫苗；• 肺炎球菌PCV20；• 脑膜炎球菌（A、C、W、Y群+B群） 改编自参考文献 [81, 84, 96]6.4 免疫球蛋白替代治疗 免疫球蛋白替代治疗（IGRT）在降低低丙种球蛋白血症患者的感染风险方面发挥着关键作用，尤其是PID患者。虽然血清总IgG水平低于4 g/L常被认为是需要进一步评估的强烈指标，但ESID诊断标准强调综合评估，包括Ig水平、疫苗应答和临床病史。因此，启动IGRT的决定不应仅基于IgG水平，而应基于总体免疫学和临床背景。 对CVID患者的研究表明，当血清IgG水平降至3.0 g/L以下时，感染风险（尤其是肺炎）显著增加[97]。此外，持续极低IgG水平（<1.0 g/L）的患者通常被认为有发生严重且可能危及生命的感染的高风险。在这种情况下，即使没有显著的感染史，通常也会启动IGRT[98]。 共识是IGRT应旨在维持血清IgG谷浓度至少5.0 g/L[99]。对于某些高风险患者群体，如支气管扩张或慢性肺病患者，建议更高的目标水平（8-10 g/L）[100]。相比之下，IGRT在血液系统恶性肿瘤和SOT受者中的作用尚不明确且仍存在争议[53]。 对于某些重症IEI患者，可在专业中心考虑造血干细胞移植或基因治疗等治愈性方法。虽然这些方式超出了本综述的范围，但它们代表了补充IGRT等支持措施的重要治疗进展。7. 结论 成人免疫缺陷比通常认识到的更普遍，且由于其异质性表现，常被低估。本综述强调了成人发病型免疫缺陷的最常见病因，并提供了其评估的结构化方法。早期识别和适当的检查至关重要，因为延迟诊断可能导致反复、严重或机会性感染，并伴有显著发病。必须强调的是，初始检查正常并不能排除潜在的免疫缺陷，特别是在高风险患者中。因此，患有反复感染、疫苗应答不佳或具有其他提示免疫功能紊乱的临床特征的患者，应转诊至免疫学专科医生进行全面评估和个体化管理。 涉及初级保健提供者、免疫学家、感染病医生和其他专科医生的多学科方法，对于优化患者预后和预防长期并发症至关重要。

The FDA has approved Takeda’s Mimrylo (rusfertide) for polycythemia vera, introducing a new mechanism of action to the nonmalignant rare blood cancer and handing CEO Julie Kim another major regulatory win since taking the helm. A form of myeloproliferative neoplasm, polycythemia vera (PV) causes the bone marrow to make too many red blood cells, which can result in life-threatening cardiovascular events, such as stroke and heart attack. Mimrylo offers a new approach to curtailing the overproduction of red blood cells; it’s the first drug for PV that mimics hepcidin, a hormone that naturally regulates iron in the body. By limiting the iron being released into the bloodstream, Mimrylo essentially starves excess production of new red blood cells. To keep the hematocrit level—the percentage of red blood cells in one’s blood—below the safe threshold of 45%, existing first-line treatment for PV includes withdrawing blood (known as phlebotomy), hydroxyurea and interferons, and Incyte’s JAK inhibitor, Jakafi, is also available as a second-line option. “People living with polycythemia vera have long faced the challenge of managing a chronic blood disorder with frequent blood draws to help address the consequences of the red blood cell overproduction,” Tanya Wroblewski, M.D., director of the division of nonmalignant hematology within the FDA’s Center for Drug Evaluation and Research, said in an Aug. 28 statement. “Today’s approval of Mimrylo offers a new, first-in-class option that has the potential to meaningfully reduce patient burden.” PV affects approximately 90,000 people in the U.S., and roughly 78% of patients don’t have hematocrit level under control with existing standard treatment, according to Takeda. Mimrylo proved its worth in the phase 3 Verify study. The double-blind trial enrolled 293 patients with uncontrolled hematocrit and randomized them to receive either a once-weekly subcutaneous injection of Mimrylo or placebo over 32 weeks. Between weeks 20 and 32 of the study, significantly more patients in the Mimrylo group improved to become not eligible for phlebotomy compared with those who took placebo. The percentages were 76.9% and 32.9%, respectively. Besides hematocrit control, Mimrylo patients also saw a reduction in the number of phlebotomy sessions and statistically significant improvement in fatigue compared with placebo. The drug was generally well-tolerated, as the most common treatment-emergent adverse events for the drug were injection site reactions and anemia. The trial is continuing into an open-label portion, which covers weeks 32 to 52 of treatment. Mimrylo marks the second FDA new drug approval that Takeda has secured since CEO Julie Kim officially took the reins in June 2026. In another first-in-class nod, the company’s orexin type 2 receptor agonist Orzeyful earned an FDA green light for narcolepsy type 1 earlier this month. “The approval of Mimrylo underscores the strength of Takeda’s late-stage pipeline and our focus on developing genuinely differentiated therapies for patients who are urgently waiting for new options,” Kim said in an Aug. 28 statement. “We are at an important inflection point as we prepare to deliver three new medicines, which have the potential to drive our future growth and are a reflection of our commitment to advancing innovation that doesn’t just add to the treatment landscape, but reshapes it.” The third new product Kim mentioned is the oral TYK 2 inhibitor zasocitinib , a potential competitor to Bristol Myers Squibb’s Sotyktu. Takeda is aiming to launch the drug in the U.S. for psoriasis in the first half of 2027. The Japanese pharma hopes the three new drugs could help it shake off some generic erosion to its top line. With Mimrylo’s launch, Takeda plans to draw on its existing expertise in hematology. The company already boasts a strong portfolio in blood disorders, including multiple myeloma drugs Velcade and Ninlaro, leukemia med Iclusig and Pfizer-partnered antibody-drug conjugate Adcetris. During Takeda’s recent earnings call in July, Kim flagged “a sense of inertia” among doctors in their treatment of PV, as they view the patients as “good cancer patients.” “So it’s a lot of education we need to do to help shine a light on the burden that PV patients have,” she said. Mimrylo was originally developed by Protagonist Therapeutics. Takeda paid the biotech $300 million upfront in 2024 to gain certain rights to the drug before buying its partner out earlier this year. The Japanese pharma now holds sole responsibility for commercializing Mimrylo globally. Before Friday’s approval, Jefferies analysts projected Mimrylo peak sales at roughly $2 billion.