Cabozantinib (s)-Malate

CPIC 2026已于7月24日在上海国家会展中心圆满落幕。本届大会从内容策划、嘉宾邀约与对接，到视觉设计、展商招募与布展，乃至文字报道、视频制作及晚宴晚会，均由“同写意”团队全程自主策划与执行。依托专业的整合能力，同写意现面向行业承接学术会议、庆典活动、会务会展、媒体公关、行业咨询及企业内训等多元化业务合作。 8月26日，FDA批准了Revolution Medicines的RASONQUE（daraxonrasib），用于治疗转移性胰腺癌，这是全球第一款直接靶向RAS的获批药物。III期RASolute 302的数据是胰腺癌领域多年未见的好数字：500名患者的中位总生存期从标准化疗的6.7个月拉到13.2个月，几乎翻倍；对一种五年生存率只有13%、KRAS突变率高达90%左右的癌种来说，这个改变的分量不用多说。 胰腺癌被称为癌中之王，全球每年新发超过50万例，绝大多数患者确诊即晚期，过去几十年化疗之外几乎没有新机制药物，RASONQUE是这条赛道上的第一个突破。批准比预期提前了几个月，从NDA受理到获批只用了大约一个月，消息落地时股价年内累计涨幅已经超过166%，公司市值站上470亿美元。 问题就摆在眼前：这家今年年初还差点被默克收入囊中的公司，现在有没有可能自己长成一家Top 25级别的跨国药企？ TONACEA 01 获批的分量 RAS这个靶点本身有来头。上世纪80年代初，科学家就在胰腺癌里发现了KRAS突变，之后四十多年，一代代药企想直接按住这个蛋白都失败了，RAS一度被定性为不可成药靶点，直到多选择性RAS(ON)抑制剂出现。daraxonrasib不做单点突变，而是同时抑制多种激活状态的RAS蛋白，覆盖最常见的几个突变亚型，这也正是它能用在胰腺癌上的原因，胰腺癌的KRAS突变几乎都集中在G12位点。 临床数据的分量更直接。RASolute 302入组的是至少接受过一线治疗的患者，这是最难做的晚期人群：化疗失败之后几乎没有标准方案，daraxonrasib在这个人群里把中位生存从6.7个月推到13.2个月，还改善了生活质量。正因为数据够硬，FDA给了优先审评、提前数月批准，公司8月初公开的同情用药人数已经超过2000人，覆盖了美国近50个州，等于上市之前就做了一轮真实世界的市场预热。 RBC的分析师预测，该药三季度销售额2800万美元，四季度爬坡到1.48亿美元，到2027年底有望累计达到11亿美元，对一个刚上市的新分子来说，这个爬坡速度不算慢。 TONACEA 02 和默克的那场谈判 这家公司的转折点其实在今年1月。金融时报报道默克正在洽谈收购Revolution，出价区间280亿到320亿美元，一度是当时全球最受关注的并购传闻之一，消息出来当天股价涨了12.7%。但谈判在几周内就黄了，华尔街日报的报道口径是双方价格谈不拢，消息传出后公司股价盘前一度跌了24%，市场普遍解读为Revolution觉得这个价配不上自己手里的数据。 回头看，默克想买的账算得很清楚：Keytruda的专利2028年开始到期，2024年它贡献了默克约46%的销售额，默克必须在大限之前找到能接棒的大品种，所以2025年它接连收购了Verona Pharma和Cidara，分别花掉100亿美元和92亿美元。Revolution手里握着最接近下一个重磅的资产，daraxonrasib当时还只有II期数据，但胰腺癌加广谱RAS的故事已经足够性感。280亿到320亿美元的价格在当时并不算离谱，Stifel的分析师甚至认为这个区间还不够，后来的走势证明，市场用真金白银给出了同样的答案：到今年8月获批时，公司市值已经比默克当时的报价上限还高出约五成。 TONACEA 03 谈崩之后，公司做了什么 谈崩之后的七个月里，Revolution做的事可以拆成三块：把临床推到底、把现金备足、把商业化队伍搭起来。 daraxonrasib不是孤品，公司真正值钱的是RAS(ON)平台。管线里除了daraxonrasib（RMC-6236）这个多选择性抑制剂，还有G12D选择性的zoldonrasib（RMC-9805）、G12C选择性的elironrasib（RMC-6291）、G12V选择性的RMC-5127，以及针对Q61H、G13C等更细分位点的候选分子。G12C已经有获批的前辈，G12D和G12V的难度更高、市场也更大，尤其G12D在胰腺癌和结直肠癌里的占比不低。daraxonrasib自己也在往一线、辅助治疗和NSCLC推进，NSCLC的III期已经启动，结直肠癌是下一个重点，这三个适应症的市场容量都比二线胰腺癌大一个量级。 账上钱也不用愁。公司6月底现金39.4亿美元，另有最多15亿美元的融资空间，来自Royalty Pharma的特许权购买协议和可转债，对一个还没有产品收入的公司来说，这个弹药库足够撑到商业化爬坡。 卖药的人手也备好了。获批前公司已经搭好约60人的销售队伍，2000多名同情用药患者相当于上市前的种子用户，NDA从受理到获批只用一个月，说明公司与FDA之间的沟通非常顺畅。 TONACEA 04 Top 25的门槛在哪 现在算账。按2025年的全球药企营收排名，第22名Vertex是110.2亿美元，第25名Sandoz是104亿美元，Top 25的门槛大约在100亿到110亿美元年营收。 daraxonrasib的峰值销售预测，分析师共识在50亿到76亿美元之间，独立的行业测算中心估计是85亿美元，按55%的胰腺癌市场份额、20万美元年净价推算，乐观派的预测到了115亿美元。单看胰腺癌二线，这个数字到不了Top 25；但如果一线、辅助、NSCLC、结直肠癌都能兑现，85亿到115亿美元的量级刚好压线。 可以拿Vertex当参照：它靠囊性纤维化一个病种做成了110亿美元营收、挤进前22名，这是"单一疾病做到极致也能进榜"的样板；Revolution手里的RAS靶向药覆盖的癌种人群，理论上比CF大得多，难点在于它要同时打赢多场临床试验。 所以能不能进Top 25，落到具体就是三个问题：多适应症能不能全部兑现，平台管线能不能出第二个重磅，商业化执行能不能把预测变成现金。过去十年，Biotech单飞成大药企的路径少之又少，多数是做到数据读出就被大厂买走，因为独立商业化要烧的钱太多、等的时间太长。 Revolution拒绝了默克的报价，等于主动选了一条更难的路——它要靠自己把一款药卖成几十亿美元，再靠第二款药续上。这条路不是没人走通过：Vertex从单一孤儿药起家，熬了十几年才长成今天的体量；Exelixis靠Cabometyx一款药撑起百亿美元市值。Revolution手里的牌比它们当年更顺——首款药就是癌王适应症、数据翻倍、平台管线有纵深——但路径注定是漫长的。 TONACEA 05 下一步看什么 接下来最值得盯三件事。第一，胰腺癌一线和辅助治疗的注册试验，这决定了daraxonrasib是二线救命药还是胰腺癌全程治疗标准，市场容量差好几倍。第二，NSCLC的III期数据，肺癌的KRAS突变人群远大于胰腺癌，如果III期成功，峰值预测还要上修。第三，结直肠癌和G12D、G12V的进度，这是平台估值的第二曲线，G12D选择抑制剂一旦做出阳性数据，公司就不再是单药公司，而是平台公司。 还有一个变量：收购。默克需要在2028年之前找到接棒产品，daraxonrasib获批之后商业化确定性大增，280亿到320亿美元的旧报价显然不够了，如今公司市值已经470亿美元，任何买家都要付更高的溢价。谈判会不会重启、会不会有新买家进场，是这条线的另一个悬念。对默克来说，Keytruda的专利悬崖是倒计时，而Revolution手里握着的是它最想要的那张牌，两者之间的事，远没有结束。先拒绝、后成交的案例在行业里不少，价格谈不拢往往只是第一次试探的结果，数据越好，后续出价的底气越足。 TONACEA 06 风险也得说清楚 第一，单一产品依赖。公司现在还是pre-revenue，全部估值建立在daraxonrasib一个分子上，临床上的任何波折都会直接砸在股价上。 第二，商业执行。胰腺癌患者基数有限，定价和医保准入在本土的拉锯会决定峰值能不能兑现，分析师按20万美元年净价做的模型，最终还要看实际支付方谈判的结果。 第三，竞争。RAS赛道已经很拥挤，安进的Lumakras在G12C上先跑，BMS收购Mirati之后手里也有同类资产，daraxonrasib抢到的窗口有多宽，取决于竞争对手的III期速度。 第四，估值透支。市值470亿美元对比峰值预测85亿到115亿美元，市场已经打进了不少乐观预期，一旦任一适应症数据不及预期，回调会很剧烈——获批后几天股价从高点回落、出现获利了结，已经提醒过一遍。 TONACEA 07 我的判断 我的看法是：daraxonrasib单药成不了Top 25，但RAS(ON)平台有这个机会的种子。胰腺癌这第一步走对了，后面NSCLC、结直肠癌、G12D每闯一关，离巨头的门槛就近一步。对国内做RAS、做广谱靶向的同行来说，这里还有一个点可以琢磨：管线可以靠故事往前推，但值不值得做，立项时的商业化判断就已经定了一半，Revolution拒绝默克的底气，来自它手里的数据，更来自它相信这个平台能长成一家独立的大公司。能走多远，看临床兑现，也看商业化基本功——故事已经讲圆了，接下来是算账的时候。 作者介绍 肖生客本名刘肖，行诚生物商务副总裁，同写意首席品牌官，CSGCT（民非组织）秘书长

摘要  原发性肝癌是全球高发恶性肿瘤，肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）占原发性肝癌80%以上，具备发病隐匿、肿瘤异质性高、确诊时多为晚期、整体预后较差等特征。东西方人群致病危险因素、基因突变图谱存在显著差异。近年来分子靶向药物、免疫检查点抑制剂及靶免联合方案极大革新了晚期不可切除肝细胞癌系统治疗格局。本文系统梳理肝细胞癌流行病学特征、病理与分子分型、驱动基因突变及靶点人群分布；基于分子标志物分层阐述一线、二线、三线系统治疗策略，汇总关键循证医学数据；重点扩充靶向小分子、抗体药物偶联物（Antibody-Drug Conjugate, ADC）、双特异性抗体、新型免疫制剂、细胞治疗、溶瘤病毒、通路选择性抑制剂等创新药物研发管线，明确各药物研发企业、临床疗效（ORR/PFS/OS）、研究阶段及国内临床试验开展情况；探讨肝细胞癌精准治疗发展方向，同时梳理主流系统治疗药物国家医保准入现状，以期为临床个体化治疗、新药研发提供参考依据。 关键词：肝细胞癌；分子分型；驱动基因突变；靶向治疗；免疫治疗；ADC；精准医疗；临床研究 1 肝癌流行病学  全球2022年原发性肝癌新发病例约86.5万，死亡病例75.8万，发病死亡比接近88%，肝癌死亡率位居全球恶性肿瘤第3位。中国承担全球近50%肝癌疾病负担，是肝癌高发地区——2022年中国肝癌新发36.77万例，死亡31.65万例，死亡人数位列中国癌症第2位，5年相对生存率仅14.4%。 1.1 病因分布及人群差异 东亚（中国为主）人群 ：首要危险因素为慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染，占全部病例70%~85%；其次为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）、黄曲霉毒素暴露、酒精性肝硬化；丙型肝炎病毒（HCV）相关肝癌占比较低。欧美、日本人群 ：HCV感染、酒精性肝病、代谢相关脂肪性肝病为主要诱因，HBV相关肝细胞癌占比显著低于中国。结构性变迁 ：HBV相关肝癌占比预计从2022年的39.0%下降至2050年的36.9%；酒精相关肝癌从18.8%上升至21.1%；代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）所致肝癌从8.0%上升至10.8%，增幅达35.0%，成为增长最快的病因类型。 1.2 临床发病特征  肝细胞癌男性发病率显著高于女性，男女发病比例约2.8~3.5:1。仅约30%初诊患者具备根治性手术、消融等根治机会，70%患者确诊时进展至中晚期，丧失根治可能性。随着代谢相关脂肪性肝病人群持续增加，非病毒性肝细胞癌占比逐年上升，成为肝癌防控新挑战。 1.3 生存特征  未接受有效系统治疗的晚期肝细胞癌患者中位总生存期（Overall Survival, OS）不足12个月；靶免联合方案广泛应用后，优选人群中位OS提升至19~24个月，但个体疗效差异显著，肿瘤分子异质性是疗效分化核心因素。 2 肝癌分型  原发性肝癌主要包含3种组织病理亚型，生物学行为、基因突变特征、抗肿瘤治疗应答差异明显。 2.1 组织病理学分型 肝细胞癌（HCC） ：占原发性肝癌80%，起源于肝细胞；肝内胆管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma, ICC） ：占10%~15%，起源肝内胆管上皮细胞；混合型肝细胞-胆管细胞癌（cHCC-CCA） ：同时具备两类肿瘤细胞特征，恶性程度最高，预后最差。 2.2 HCC分子分型  2.2.1 基于驱动基因的分子分型  肝癌基因组测序发现高频驱动基因包括TERT（44%）、TP53（31%）、CTNNB1（27%）、ARID1A（7%）；拷贝数分析揭示28个高频局灶性扩增，包括CCND1、FGF19、MYC、MET、VEGFA和MCL1等癌基因。中国HBV相关HCC队列中，AXIN1突变率（18% vs 8%）显著高于TCGA HBV队列，而CTNNB1（19% vs 35%）、ARID1A（10% vs 16%）突变频率较低。 2.2.2 转录组分型（增殖/非增殖亚型） 亚型 主要人群 分子特征 临床意义 增殖亚型（约50%） HBV相关HCC TP53突变高发；MAPK、PI3K/AKT通路激活；AFP高 侵袭性强，预后差，单纯免疫治疗有效率有限 非增殖亚型 HCV、酒精相关HCC CTNNB1（β-catenin）激活突变富集；Wnt通路持续激活 形成免疫荒漠微环境，易发生免疫检查点抑制剂原发耐药 2.2.3 免疫分型  分为免疫炎症型（immune-inflamed）、免疫排斥型（immune-excluded）、免疫荒漠型（immune-desert），对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor, ICI）疗效有预测价值。CTNNB1突变与TP53突变极少共存；携带CTNNB1突变患者普遍对免疫单药、靶免联合方案存在原发耐药。 3 HCC驱动基因突变、靶点检测及人群分布  肝细胞癌不存在单一标志性驱动基因突变，突变谱在不同病因、不同地域人群间存在明显差异。晚期肝细胞癌临床推荐优先开展大panel二代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）、TMB、MSI/dMMR、FGF19扩增检测；条件允许可同步开展液体活检ctDNA检测。整体可用药靶点变异人群占比不足30%，多数患者无明确可靶向基因变异。 表1 肝细胞癌主要基因变异全球及中国人群突变频率  基因变异 全球人群突变率 中国HBV相关HCC突变率 核心通路 是否存在成熟靶向药物 TERT启动子突变 44%~62% 55%~61% 端粒维持 无获批药物 TP53失活突变 25%~33% 32%~48% 细胞周期调控 无获批药物 CTNNB1激活突变 20%~35% 15%~25% Wnt/β-catenin 临床试验阶段 ARID1A 8%~13% 10%~14% 染色质调控 临床试验阶段 FGF19扩增 约20% 5%~8% FGF19-FGFR4 临床试验阶段（III期注册中） MET扩增/突变 1%~3% 1.5%~3% HGF/MET 有多激酶抑制剂可选 NTRK融合 <0.5% <0.4% 酪氨酸激酶通路 已有获批靶向药物 MSI-H/dMMR <2% <1.5% DNA错配修复 PD-1抑制剂有效 数据来源：TCGA数据库、中国肝癌多中心基因组队列研究 人群突变特征总结：HBV 相关肝细胞癌（中国主流人群）：TP53突变比例显著升高，CTNNB1突变占比偏低； 酒精、代谢相关脂肪性肝病诱导肝癌：CTNNB1突变显著富集； 黄曲霉毒素暴露人群：TP53 R249S热点突变发生率特异性上升。 4 基于基因突变/生物标志物的晚期不可切除HCC一线、二线、三线治疗策略及关键临床数据  适用人群：Child-Pugh A/B级、ECOG 0~1分不可切除/转移性肝细胞癌。 药物标注规范：通用名（靶点）；英文名称（中文通用名）。 表2 晚期肝细胞癌标准系统治疗关键III期临床研究疗效数据  治疗线 治疗方案（药物+靶点） 临床试验 中位OS（月） 中位PFS（月） ORR OS风险比HR 一线 阿替利珠单抗（Atezolizumab, PD-L1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） IMbrave150 19.2 vs 13.4 6.9 vs 4.3 27.3% 0.66 一线 信迪利单抗（Sintilimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗类似物（VEGF） ORIENT-32 NR vs 10.4 4.6 vs 2.8 25.4% 0.57 一线 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1）+ 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2） CARES-310 23.8 vs 15.2 5.6 vs 3.7 25.0% 0.62 一线 特瑞普利单抗（Toripalimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） HEPATORCH 20.0 vs 14.5 5.8 vs 4.0 24.3% 0.76 一线 多纳非尼（Donafenib, VEGFR/Raf） ZGDH3 12.1 vs 10.3 3.7 vs 3.6 4.5% 0.83 一线 仑伐替尼（Lenvatinib, VEGFR/FGFR） REFLECT 13.6 vs 12.3 7.4 vs 3.7 24% 0.92 一线 替西木单抗（Tremelimumab, CTLA-4）+ 度伐利尤单抗（Durvalumab, PD-L1） HIMALAYA 16.4 vs 13.8 - 20.1% 0.78 一线 纳武利尤单抗（Nivolumab, PD-1）+ 伊匹木单抗（Ipilimumab, CTLA-4） CheckMate 9DW 23.7 vs 20.6 9.1 36.0% 0.79 二线 瑞戈非尼（Regorafenib, VEGFR/RAF） RESORCE 10.6 vs 7.8 3.1 vs 1.5 10.6% 0.63 二线 卡博替尼（Cabozantinib, VEGFR/MET/AXL） CELESTIAL 10.2 vs 8.0 5.2 vs 1.9 4.0% 0.76 二线 雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2，限AFP≥400ng/mL） REACH-2 8.5 vs 7.3 2.8 vs 1.6 4.6% 0.71 4.1 一线治疗策略  《原发性肝癌诊疗指南（2026年版）》明确一线治疗进入"联合为主、单药为辅"时代，免疫联合治疗为优选方案。 1）无特异性驱动靶点（绝大多数患者） 优先选择免疫联合抗血管生成靶免联合方案： 阿替利珠单抗（Atezolizumab, PD-L1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） 信迪利单抗（Sintilimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗类似物 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1）+ 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2） 特瑞普利单抗（Toripalimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） 菲诺利单抗（Finolimumab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） 安罗替尼（Anlotinib, 多靶点TKI）+ 派安普利单抗（Penpulimab, PD-1） 双免疫联合：纳武利尤单抗（Nivolumab, PD-1）+ 伊匹木单抗（Ipilimumab, CTLA-4）；替西木单抗（Tremelimumab,      CTLA-4）+ 度伐利尤单抗（Durvalumab,      PD-L1） 无法耐受免疫治疗人群：仑伐替尼（Lenvatinib, VEGFR/FGFR）、多纳非尼（Donafenib, VEGFR/Raf）、索拉非尼（Sorafenib, VEGFR/RAF）单药。 2）生物标志物阳性特殊人群MSI-H/dMMR ：PD-1抑制剂单药；NTRK 融合：拉罗替尼（Larotrectinib, NTRK）、恩曲替尼（Entrectinib, NTRK/ROS1）；FGF19 扩增阳性：优先入组FGFR4抑制剂临床试验。 4.2 二线治疗策略  2026版指南明确指出：当前肝癌二线治疗无高级别循证医学证据支撑标准化方案，临床暂无统一诊疗规范。指南鼓励一线治疗进展患者自愿参与新药临床试验。 可选方案： 一线使用单药TKI（索拉非尼/仑伐替尼）进展：瑞戈非尼（Regorafenib, VEGFR/RAF）、卡博替尼（Cabozantinib,      VEGFR/MET/AXL）；AFP≥400 ng/mL人群可选择雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2）；PD-1抑制剂单药； 一线采用靶免联合方案进展：暂无全球公认III期标准方案，优先推荐参加临床试验；可选卡博替尼、仑伐替尼再挑战、更换免疫联合方案。 4.3 三线及后线治疗  无公认标准治疗方案；强烈推荐再次行NGS检测筛选罕见靶点；优先入组创新药物临床试验；可选策略包含免疫再挑战、ADC药物、选择性通路抑制剂、细胞治疗。 5 肝癌创新药物研发进展  随着晚期HCC治疗进入精准化时代，泛靶点TKI疗效逐渐触及平台。基于肿瘤驱动基因突变、肿瘤特异性抗原、免疫抑制微环境开发的创新药物成为研发主线。本章节将创新药物分为选择性小分子靶向抑制剂、抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体、新一代免疫检查点抑制剂、细胞治疗、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗七大类别，汇总全球重点管线，纳入2024–2026 ASCO、AACR、Nature最新公布临床数据，完整标注研发企业、靶点、研究阶段、ORR/PFS/OS、国内临床开展情况。 5.1 选择性小分子靶向药物  5.1.1 FGFR4选择性抑制剂（FGF19扩增阳性人群）  FGF19扩增占HCC人群约20%，是目前最成熟的可靶向亚群，也是精准治疗突破口。 1) Irpagratinib（ABSK011,艾帕拉替尼）（FGFR4）研发企业 ：和誉医药监管里程碑 ：获FDA快速通道资格、中国NMPA突破性疗法认定（BTD）、欧洲EMA孤儿药资格认定研究阶段 ：III期注册临床临床数据 ：I期FGF19扩增阳性人群确认ORR      43.5%；目前其对比安慰剂联合最佳支持治疗的III期研究正在进行中国内进展 ：全国多中心III期 2) BLU-554（Fisogatinib）（FGFR4）研发企业 ：Blueprint Medicines研究阶段 ：II期临床数据 ：FGF19扩增人群ORR 17%国内进展 ：开展II期临床试验 3) BB102与TYRA-430BB102 为非致瘤性FGF19类似物；TYRA-430为选择性FGFR3/4双重抑制剂，早期临床数据显示出一定的疾病控制潜力 5.1.2 Wnt/β-catenin通路抑制剂（CTNNB1突变人群，免疫耐药人群）  CTNNB1激活突变占20%~35% HCC，介导免疫荒漠表型，暂无获批药物。 E7386（β-catenin/CBP相互作用抑制剂）研发企业 ：Eisai研究阶段 ：I/II期 联合仑伐替尼开展针对CTNNB1突变HCC研究；国内开展临床 5.1.3 MET通路选择性抑制剂  赛沃替尼（Savolitinib, MET）研发企业 ：和黄医药研究阶段 ：II期 用于MET扩增/14外显子跳跃突变HCC后线；国内开展II期 5.2 抗体药物偶联物（ADC，当前研发最热赛道） GPC3、Trop-2、HER2、B7-H3为HCC主流ADC靶点；多数用于多线失败后晚期HCC。 表3 HCC重点ADC药物研发管线汇总 药物名称（英文） 靶点 研发企业 研究阶段 核心临床疗效 国内开展临床 MRG006A GPC3 ADC 乐普生物 I/II期 GPC3阳性后线ORR 23.1%；高表达亚组ORR 33.3%，DCR 75% 是（全国多中心） DS-8201（Trastuzumab   Deruxtecan, 德曲妥珠单抗） HER2 ADC 阿斯利康/第一三共 II期 HER2突变HCC后线ORR≈25% 是 SKB264 Trop-2 ADC 科伦药业 II期 晚期后线HCC初步ORR>20% 是 ZW251 GPC3 ADC - I期 GPC3-ADC，载荷为拓扑异构酶I抑制剂 早期探索 AST-201 GPC3 ApDC - I期 GPC3适配体偶联吉西他滨 早期探索 BAY 3547926 225Ac-GPC3 拜耳 I期 α粒子发射药物 早期探索 ZW220 GPC3 ADC 科伦药业 I期 I期观察到肿瘤缓解信号 是 核心挑战：肝硬化背景下的药代动力学改变、疏水性载荷的肝脏摄取毒性，以及肝纤维化微环境中linker的提前裂解风险。 5.3 双特异性抗体与多特异性抗体  5.3.1 PD-(L)1/VEGF双抗（一线靶免替代方案）  1) JS207（PD-1/VEGF双特异性抗体）研发企业 ：君实生物阶段 ：II/III期 开展单药及联合CTLA-4单抗一线HCC研究；国内多中心临床 2) IBI315（PD-1/VEGF双抗）研发企业 ：信达生物阶段 ：II期 晚期HCC一线探索 3) ZG005（Nilvanstomig, PD-1/TIGIT双抗）研发企业 ：泽璟制药阶段 ：II期（ZG005-005随机对照研究）2026 ASCO公布的II期数据 ：95例既往未接受过系统治疗的晚期HCC患者，按1:1:1随机分配至ZG005 10mg/kg+贝伐珠单抗、ZG005 20mg/kg+贝伐珠单抗、信迪利单抗+贝伐珠单抗三组20mg/kg 组和10mg/kg组的疾病进展或死亡风险分别降低65%（HR=0.35）和59%（HR=0.41）20mg/kg 组mPFS为11.2个月，10mg/kg组mPFS尚未达到，阳性对照组mPFS为6.7个月 三组ORR分别为38.7% vs 40.6% vs 34.4%，DCR分别为90.3% vs 90.6% vs 75.0% 5.3.2 PD-1/CTLA-4双特异性抗体  QL1706（PD-1/CTLA-4双抗）研发企业 ：齐鲁制药研究阶段 ：III期 一线头对头对比标准靶免方案；国内多中心III期 5.3.3 肿瘤抗原×T细胞衔接双抗 ERY974（GPC3×CD3）研发企业 ：安斯泰来阶段 ：I期 靶向GPC3阳性HCC，国内开展I期 5.4 新一代免疫治疗  1) 艾托组合抗体（QLS31906）研发企业 ：齐鲁制药研究阶段 ：III期（DUBHE-H-308研究）关键数据 ：ORR为40.0%，较靶免联合对照组（20.7%）实现近翻倍提升；12个月OS率达73.3%，高于对照组的62.1%指南进展 ：已被《CSCO免疫检查点抑制剂临床应用指南2025》纳入晚期肝癌一线III级推荐 2) LAG-3抑制剂Relatlimab（瑞拉利单抗） 联合PD-1抑制剂用于免疫耐药HCC II期研究；国内开展临床试验 3) TGF-β通路抑制剂Livmoniplimab 联合PD-L1抑制剂开展Morpheus-Liver平台II期研究，用于免疫耐药人群 5.5 细胞治疗（CAR-T为主，实体瘤重大突破方向） GPC3（Glypican-3）在70%~80%的HCC中过表达，是HCC最具潜力的肿瘤相关抗原之一。目前全球有两款GPC3 CAR-T产品进入临床后期： 1) Ori-C101（GPC3靶向装甲CAR-T） 研发企业 ：原启生物阶段 ：II期确证性临床试验（2026年6月获NMPA批准进入）BEACON研究I期数据 （2026 ASCO口头报告）： 入组患者均为至少二线治疗失败（全部接受过TKI+ICI治疗）的晚期HCCORR：总人群50%；推荐II期剂量（RP2D）组ORR 66.7%；最高剂量组（DL4）ORR高达100%89% 的应答者在输注后首次评估即获得客观缓解mOS：总人群21.4个月，12个月生存率69.3% （较现有二线治疗药物历史数据mOS约10.6个月直接翻倍） 安全性：CRS可控，未观察到ICANS及脱靶毒性定位 ：有望成为全球首款获批上市的针对肝细胞癌的CAR-T药物 2) C-CAR031（GPC3 CAR-T，搭载dnTGFβRII装甲） 研发企业 ：西比曼/阿斯利康阶段 ：I期（NCT05155189）2026年7月Nature发表首次人体试验数据 ：36 例晚期难治性HCC患者，80.6%       ECOG评分为1分，83.3%有肝外转移，69.4%曾接受过至少3线HCC系统性治疗ORR 44.4%（16/36），DCR 91.7%，88.9%患者观察到肿瘤缩小 中位DoR 4.4个月；mPFS 4.2个月，mOS 14.2个月6 个月和12个月OS率分别为91.3%和60.7% 安全性：94.4%患者出现CRS，大多为1-2级，仅最高剂量组2例（5.6%）出现3级CRS 5.6 溶瘤病毒  VG161（重组HSV-1，表达IL-12/IL-15/PD-L1拮抗肽）研发企业 ：滨会生物阶段 ：I/II期 多线耐药HCC ORR 17.14%，中位OS 9.4个月；国内开展II期 5.7 治疗性肿瘤疫苗  1) 个性化新抗原DNA疫苗GNOS-PV02（联合IL-12质粒+PD-1） 海外II期，晚期实体瘤（含HCC）ORR      30.6%；国内启动转化研究 2) GPC3肽疫苗、DC负载抗原疫苗 多项I/II期研究，主要用于术后辅助预防复发、联合免疫检查点抑制剂 5.8 ORR>50%突破性疗法的场景界定与证据汇总  📌核心认知：HCC领域ORR>50%的突破性证据并非来自单一普适性系统治疗，而是高度依赖生物标志物筛选或局部+系统协同。以下为三类ORR>50%突破性证据的系统梳理： 第一类：基于生物标志物的精准靶向/细胞治疗（系统治疗，ORR>50%） 疗法 适用人群 ORR 研究阶段 核心数据来源 Ori-C101（GPC3   CAR-T） GPC3+末线HCC* RP2D组66.7%，DL4组100% II期确证临床 BEACON研究¹⁷ Irpagratinib + 阿替利珠单抗# FGF19过表达HCC ≥50%（ICI经治亚组52.9%） III期注册中 ABSK-011-201²⁶ * ≥10%的肿瘤细胞呈现1+及以上的膜阳性——这实际上就是临床意义上的"GPC3过表达"。 # Irpagratinib（依帕戈替尼/ABSK-011）—— FGFR4 抑制剂:约 30% 的 HCC 患者存在 FGF19 过表达,依帕戈替尼生物学意义在于阻断 FGF19–FGFR4 信号通路. 第二类：靶免+局部治疗三联方案（转化治疗场景，ORR>50%） 方案 组成 ORR 评价标准 核心数据来源 TALENTACE方案 按需TACE *+ 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 81.3%（RECICL标准）；49.1%（RECIST v1.1） III期RCT TALENTACE³⁷ TRIPLET方案 FOLFOX-HAIC #+ 卡瑞利珠单抗 + 阿帕替尼 77.1%（RECIST   v1.1）；88.6%（mRECIST） II期 TRIPLET⁴²⁰ * TACE: 经导管动脉化疗栓塞; 阿替利珠单抗：PD-L1；贝伐珠：VEGF-A； #FOLFOX-HAIC是指在肝动脉灌注化疗（HAIC）中使用的 FOLFOX 方案：奥沙利铂（Oxaliplatin）+ 亚叶酸钙（Leucovorin）+ 5-氟尿嘧啶（5-FU）；卡瑞利珠单抗：PD-1；阿帕替尼：VEGFR。 表述严谨性提醒：TALENTACE和TRIPLET的高ORR是"系统治疗+经动脉局部治疗"协同贡献的结果，不能简单归因于系统治疗本身；在学术写作中需明确标注疗效评价标准（RECICL/RECIST v1.1/mRECIST）与方案全称。 5.9 创新药物综合管线总表  表4 HCC重点创新药物完整研发管线汇总 药物名称（英文） 作用靶点 研发企业 研究阶段 核心临床疗效（ORR/PFS/OS） 国内开展临床研究 Irpagratinib（ABSK011,  艾帕拉替尼） FGFR4 和誉医药 III期注册临床 FGF19过表达人群单药ORR   46.7%；联合阿替利珠单抗ORR≥50%，mPFS≥7月（ICI经治亚组ORR 52.9%，mPFS   8.3月）²⁶ 是（多中心III期） BLU-554（Fisogatinib） FGFR4 Blueprint Medicines II期 FGF19扩增人群ORR   17% 是 Ori-C101 GPC3 CAR-T 原启生物 II期确证临床 后线GPC3+ HCC ORR 50%（RP2D组66.7%，DL4组100%），mOS 21.4月¹⁷ 是 C-CAR031 GPC3 CAR-T（dnTGFβRII装甲） 西比曼/阿斯利康 I期 后线HCC ORR 44.4%，mOS 14.2月 是 MRG006A GPC3 ADC 乐普生物 I/II期 GPC3阳性后线ORR   23.1%；高表达亚组ORR 33.3% 是（多中心） DS-8201（Trastuzumab   Deruxtecan, 德曲妥珠单抗） HER2 ADC 阿斯利康/第一三共 II期 HER2突变HCC后线ORR≈25% 是 SKB264 Trop-2 ADC 科伦药业 II期 后线HCC初步ORR>20% 是 ZG005（Nilvanstomig） PD-1/TIGIT 双抗 泽璟制药 II期 一线HCC联合贝伐珠单抗，20mg/kg组mPFS 11.2月，ORR 40.6% 是 QL1706 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体 齐鲁制药 III期 一线靶免联合对照研究进行中 是 JS207 PD-1/VEGF 双特异性抗体 君实生物 II/III期 联合方案一线探索，数据持续读出 是 艾托组合抗体（QLS31906） PD-1/CTLA-4 双功能组合抗体 齐鲁制药 III期 一线HCC ORR 40.0%，12个月OS率73.3% 是 E7386 β-catenin/CBP抑制剂 卫材Eisai I/II期 针对CTNNB1突变人群联合仑伐替尼 是 ERY974 GPC3×CD3 双抗 安斯泰来 I期 GPC3阳性晚期HCC 是 VG161 溶瘤HSV-1（IL12/IL15） 滨会生物 I/II期 多线耐药HCC ORR 17.14%，mOS 9.4月 是 5.10 当前创新药物研发痛点总结  可靶向人群占比有限：仅不足30% HCC存在可用药驱动突变，绝大多数患者仍依赖非选择性靶免方案；ORR>50% 突破性证据的场景局限：目前ORR突破50%的系统治疗仅见于GPC3 CAR-T（Ori-C101）和FGF19过表达人群的FGFR4抑制剂联合免疫治疗（依帕戈替尼+阿替利珠单抗），两者均依赖特定生物标志物筛选¹²； 免疫耐药难题突出：CTNNB1/Wnt通路激活、高度抑制性肿瘤微环境造成大量患者对ICI原发耐药； 安全性约束：多数HCC合并肝硬化、肝功能储备不足，ADC、细胞治疗等新药治疗相关肝毒性需严格管控； 疗效转化障碍：I/II期早期亮眼信号经常无法复制到III期；异质性、给药时序、联合方案设计是关键影响因素； 后线治疗证据空白：一线靶免进展后，缺少公认标准方案，创新药优先布局后线人群。 6 肝癌未来治疗展望  6.1 整合式精准诊断普及  推广组织活检联合液体活检NGS检测；建立基因突变、转录组、肿瘤免疫微环境整合分型体系；开发可预测免疫治疗疗效生物标志物，攻克CTNNB1突变人群免疫原发耐药难题。 6.2 治疗模式持续革新 转化治疗 ：靶免联合方案联合TACE、放疗等局部治疗，推动不可切除肝癌实现降期转化，获得根治机会。TALENTACE研究显示TACE联合"T+A"方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）的中位TACE-PFS达到11.30个月，ORR高达81.3%，完全缓解率达39%；围手术期治疗 ：CARES-009研究表明"双艾"方案（卡瑞利珠单抗+阿帕替尼）成为当前唯一获指南力荐用于中高危复发风险肝癌围术期治疗的靶免方案；三联治疗模式 ：免疫+靶向+局部治疗成为探索主流；后线精准药物 ：ADC、选择性激酶抑制剂、CAR-T细胞治疗有望填补多线治疗空白。Ori-C101有望成为实体瘤首个获批的CAR-T产品；MRG006A等ADC药物为肝癌ADC赛道立下关键锚点。 6.3 亟待突破的核心科学问题  肝细胞癌驱动机制复杂，可靶向人群占比较低，新靶点持续挖掘；抗肿瘤原发及继发耐药机制尚不明确；肝硬化基础肝病背景下药物安全性管理；完善肝癌早筛体系，从源头减少晚期病例。 7 一线、二线、三线系统治疗药物医保准入情况（2025版国家医保乙类目录，2026年1月1日起执行）  ⚠️医保报销严格限定药品获批适应症；联合方案仅单药纳入医保不代表联合使用均可报销。国家医保目录实行药品通用名管理，新版目录自2026年1月1日起全国统一执行，各地不得自行调整目录内药品品种、备注和甲乙分类等内容。 7.1 一线治疗（医保目录乙类）  药物 医保限定支付范围 索拉非尼（Sorafenib, VEGFR/RAF） 不可切除肝细胞癌 仑伐替尼（Lenvatinib, VEGFR/FGFR） 不可切除肝细胞癌一线 多纳非尼（Donafenib, VEGFR/Raf） 未接受系统治疗不可切除肝细胞癌 信迪利单抗（Sintilimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗类似物 联合用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1）+ 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2） 联合用于不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2） 联合卡瑞利珠单抗一线肝细胞癌 替雷利珠单抗（Tislelizumab, PD-1） 不可切除或转移性肝细胞癌一线治疗；至少经过一种全身治疗的肝细胞癌 特瑞普利单抗（Toripalimab, PD-1）+ 贝伐珠单抗（Bevacizumab, VEGF） 联合用于不可切除或转移性肝细胞癌患者的一线治疗（2025年新增） 7.2 二线治疗（医保目录乙类）  药物 医保限定支付范围 瑞戈非尼（Regorafenib, VEGFR/RAF） 索拉非尼治疗进展肝细胞癌 阿帕替尼（Apatinib, VEGFR2） 至少一线系统治疗失败晚期肝细胞癌 卡瑞利珠单抗（Camrelizumab, PD-1） 一线系统治疗失败晚期肝细胞癌 雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2） 晚期HCC（AFP≥400   ng/mL） 替雷利珠单抗（Tislelizumab, PD-1） 至少经过一种全身治疗的肝细胞癌 7.3 三线及后线  暂无药物获批三线医保适应症，后线治疗以临床试验为主。 7.4 暂未纳入医保核心药物  原研贝伐珠单抗、雷莫西尤单抗（Ramucirumab, VEGFR2）、卡博替尼（Cabozantinib, VEGFR/MET/AXL）、替西木单抗（Tremelimumab, CTLA-4）+ 度伐利尤单抗（Durvalumab, PD-L1）、各类ADC创新药、FGFR4选择性抑制剂、CAR-T细胞治疗药物。 7.5 报销政策要点  📌适应症全要素一票否决规则：药品即使纳入目录也不会自动报销，患者的诊断、分期、治疗线数、必要检测结果必须与药品限定支付范围中的每一项要求完全对应。 多数靶向药和免疫药为乙类管理，需先自付10%~20%后按比例报销 患者需完成门诊慢特病认定后，方可在定点医疗机构或"双通道"药店享受报销 职工医保门诊特病报销比例70%~85%，居民医保50%~70% 整体用药开销比进医保前降了超过60% 8 参考文献  [1] Rumgay H, Ferlay J, de Martel C, et al. Global, regional and national burden of primary liver cancer by subtype[J]. Eur J Cancer, 2022, 161: 108-118. [2] 国家卫生健康委员会. 原发性肝癌诊疗指南（2026年版）[J]. 2026. [3] 樊嘉. 中国方案开创肝癌防治新格局[J]. 中华消化外科杂志, 2026. [4] 高强. 肝细胞癌多组学分子分型及其在精准诊疗中的应用[J]. 中国医学论坛报, 2022. [5] Xue R, Li R, Guo H, et al. Genomic and transcriptomic profiling of Chinese hepatocellular carcinoma identifies subtype-specific vulnerabilities[J]. Nat Commun, 2019, 10(1): 5033. [6] Zucman-Rossi J, Villanueva A, Nault JC, et al. Genetic landscape and biomarkers of hepatocellular carcinoma[J]. Gastroenterology, 2015, 149(5): 1226-1239. [7] Harding JJ, Nandakumar S, Armenia J, et al. Wnt/β-catenin mutations predict lack of response to immune checkpoint inhibition in hepatocellular carcinoma[J]. Clin Cancer Res, 2019, 25(11): 3329-3336. [8] Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. 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