Sapropterin Dihydrochloride

近日，鲁南制药集团山东新时代药业有限公司收到西班牙药品和医疗器械局（AEMPS）签发的盐酸沙丙蝶呤片上市许可证书，标志着该产品正式获得西班牙市场准入资格，可在当地进行销售和商业化推广。 海普益®为国内独家高苯丙氨酸血症治疗药物，2023年6月国内获批上市，填补了原研退市后的用药空白，2025年成功纳入《商业健康保险创新药品目录》，大幅减轻了国内患者的用药负担。 END 获取更多医药资讯 请关注【医药地理数据库】 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

这是神经铁死亡领域的"集大成者"与"指路明灯"，为从分子机制到临床转化提供了全景式框架，代表了该领域的最高综述水平，今天我们更详细的看下并逐字阅读下这篇综述。 咱们之前读过这篇综述，因为第一次看，比较粗略，都是归纳了一些神经铁死亡的大类，感兴趣的朋友可以翻阅下这篇： （Nat Rev Neurosci . 2025  IF26.7）神经铁死亡：从生理重塑到病理退变 2025年5月19日，四川大学生物治疗全国重点实验室、华西医院神经内科/国家老年疾病临床医学研究中心雷鹏教授与澳大利亚墨尔本大学Ayton教授、澳大利亚昆士兰大学Tara Walker教授合作，在Nature Reviews Neuroscience发表综述：Neuroferroptosis in health and diseases，系统解析了铁死亡（ferroptosis）在大脑生理和病理过程中的关键作用。原文在此：neuroferroptosis in health and disea source nat rev neurosci so 2025.pdf以下为全文的翻译：摘要 铁死亡是一类由铁依赖性磷脂过氧化所定义的细胞死亡过程，会造成细胞膜破坏并最终导致细胞死亡。铁死亡可发生于全身多种组织；而大脑脂质、铁含量丰富且耗氧水平高，因此神经铁死亡成为一大研究热点。神经元拥有巨大的细胞膜表面积，同时代谢需求旺盛，需要持续激活脂质抗氧化等特定机制，保护质膜免受脂质过氧化损伤。铁死亡已被广泛证实参与神经退行性病变与脑缺血损伤，同时越来越多证据提示其还参与神经元重编程等生理过程。星形胶质细胞可为神经元提供代谢支持，帮助神经元抵御铁死亡；但小胶质细胞产生的铁死亡应激信号，可将损伤扩散至星形胶质细胞与神经元，凸显神经铁死亡复杂的细胞间（病理）生理交互特征。 关键词：铁死亡；神经铁死亡；脂质过氧化；铁稳态；神经退行性疾病；小胶质细胞；星形胶质细胞目录 引言 铁死亡的化学生物学机制 为何大脑易发生铁死亡？ 神经铁死亡潜在的生理功能 病理状态下的神经铁死亡 总结与未来展望1 引言 调控性细胞死亡通路包括凋亡、程序性坏死、焦亡、铜死亡、铁死亡以及自噬依赖性细胞死亡，各通路拥有独特激活机制与稳态调控功能。脑内的调控性细胞死亡在脑发育过程中发挥关键作用，通过清除部分神经元完成神经网络的精细修剪 ¹。发育阶段结束后，神经元在生命大部分时间中一般不会发生细胞更替 ²。与之不同，胶质细胞（星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞）终生保持分裂能力，可通过一种或多种调控性细胞死亡途径完成细胞更新。脑内同时存在分裂与终末分化细胞，使大脑成为研究调控性细胞死亡极具代表性的器官。 细胞死亡通路异常会诱发神经系统疾病。胶质细胞具备增殖能力，一旦调控失控，易发生恶性转化，胶质瘤是最常见的脑部肿瘤 ³。虽然神经元因不再分裂，基本不会发生癌变，但保护神经元免于死亡的机制，同样会阻碍衰老细胞的清除⁴，这会在衰老过程中损害脑功能。调控性细胞死亡的功能缺陷还可参与神经发育障碍，例如以巨脑为特征的自闭症⁵。不当的细胞死亡激活同样具有危害性，也是阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化（ALS）等神经退行性疾病的标志性特征。 长期以来，凋亡是脑内研究最为深入的调控性细胞死亡，涵盖生理与疾病场景。但近年来铁死亡获得大量关注，一方面源于大脑本身对铁死亡固有的易感性，另一方面越来越多证据将铁死亡与神经系统疾病相关联。事实上，铁死亡研究的起源可追溯到早期关于氧化毒性（oxytosis）的工作，这是未成熟神经元特有的细胞死亡模式。相关研究已经拓展至脑内多种细胞类型；小胶质细胞发生铁死亡后，可造成下游星形胶质细胞激活以及神经元毒性损伤。但胶质细胞同样可发挥保护作用：例如星形胶质细胞可为神经元提供关键代谢支持，帮助神经元抵抗铁死亡。与凋亡、程序性坏死这类由特定生化信号启动的细胞死亡不同：若没有持续的抑制机制，铁死亡会自发发生；神经元因其富铁、富脂质的微环境，该现象尤为突出⁶。换言之，铁死亡的发生是多重易感因素不断累积的结果。需要注意，脑内非神经元细胞（星形胶质细胞、小胶质细胞）同样对铁死亡易感，并可反过来影响神经元的铁死亡水平。 框 1｜氧化毒性：神经铁死亡的历史溯源 2001 年，“氧化毒性（oxytosis）” 这一概念被提出 ¹⁵⁴，用来描述未成熟神经元中由谷氨酸诱导的细胞死亡，为后续铁死亡的认识奠定重要基础，但早期并未得到充分重视。20 世纪 80 年代研究发现，高浓度胞外谷氨酸可触发发育中神经元发生一类非凋亡性细胞死亡 ¹⁵⁵；该过程会抑制胱氨酸‑谷氨酸反向转运体（system xc−），造成胞内谷胱甘肽（GSH）耗竭，继而脂质过氧化升高，产生独特的神经元死亡形式。但当时氧化毒性背后的分子机制并未被完全解析，仅作为神经发育领域的孤立现象。直到 2012 年铁死亡被正式定义⁷，氧化毒性的意义才被充分认识。氧化毒性与铁死亡类似，均以 system xc−抑制、GSH 耗竭、广泛脂质过氧化、铁依赖性细胞死亡为特征。二者的相似性（谷氨酸、半胱氨酸、GSH、system xc−、氧化应激）提示氧化毒性可视为铁死亡研究的前身。但氧化毒性最初被认为只发生于未成熟神经元；而铁死亡是更为普适的过程，可作用于多种细胞类型，参与大量病理状态，包括神经退行性疾病与肿瘤。 尽管铁死亡参与全身多种生理、病理过程，本文重点阐述神经铁死亡（大脑中的铁死亡）在神经生理与神经疾病背景下的特有挑战与考量。本综述首先阐述铁死亡的化学生物学，重点围绕铁、脂质、抗氧化剂等关键化学因子的激活与抑制机制，尤其关注大脑特有环境。随后分析星形胶质细胞、小胶质细胞等不同脑细胞类型如何调控铁死亡；再梳理神经铁死亡潜在生理功能与病理角色。2 铁死亡的化学生物学机制 铁死亡不同于其他细胞死亡通路（由受体激活或蛋白复合物组装这类特定信号启动）；铁死亡的发生源于细胞防御系统（尤其是脂质抗氧化剂及其相关酶）的失效或过载，这类防御系统本应持续阻止铁死亡发生。铁死亡的决定性终末事件是磷脂双分子层上多不饱和脂肪酸（PUFA）不受控制的过氧化链式反应，造成细胞膜破裂⁷；铁死亡过程产生高活性的脂质过氧自由基，攻击邻近多不饱和脂肪酸，进一步造成细胞膜过氧化损伤。生理条件下会发生有限程度的 PUFA 过氧化；而谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）是抵御铁死亡最核心的 “守护者”⁸,⁹。铁死亡实验模型常常通过直接或间接抑制 GPX4 来诱导细胞死亡，说明解除这种持续性抑制就足以触发铁死亡。 铁死亡过程中的脂质过氧化具有铁依赖性，涉及亚铁（Fe²⁺）、三价铁（Fe³⁺）氧化还原循环，包含酶促与非酶促两条反应路径，二者共同催化膜脂质过氧化 ¹⁰。 酶促通路：脂氧合酶（5‑LOX、12‑LOX、15‑LOX）结合的 Fe³⁺夺取 PUFA 双烯丙位亚甲基上氢原子，生成碳中心自由基（L・），同时 LOX 内 Fe³⁺被还原为 Fe²⁺；脂质自由基迅速结合氧气生成过氧自由基（LOO・）；LOX 结合的 Fe²⁺将过氧自由基还原为脂质氢过氧化物（LOOH），铁回到 Fe³⁺状态。 非酶促 Fenton 反应：胞质内 Fe²⁺还原过氧化氢（H₂O₂，氧化磷酸化副产物），生成高活性羟基自由基（・OH）；羟基自由基夺取 PUFA 氢，生成脂质自由基，链式反应持续放大，最终膜结构破坏，细胞死亡。 LOOH 本身属于非自由基活性氧；但可被胞质 Fe²⁺还原生成高活性烷氧自由基（LO・），烷氧自由基又攻击邻近 PUFA，产生新脂质自由基。原始 PUFA 分子可转化为脂质醇，或发生 β‑裂解，生成羟基化、片段化脂质产物。 脂质过氧化与铁死亡的调控依赖铁稳态、脂质代谢、抗氧化防御三者协同。下文将结合大脑特殊环境展开讨论。 框 2｜神经铁死亡的体外与体内实验模型 体外模型铁死亡实验模型大多围绕直接/间接抑制 GPX4 构建。Erastin 耗竭胱氨酸摄取，限制GPX4的GSH底物供给；RSL3直接抑制GPX4；二者对多种神经元细胞系均具有致死效应¹⁵⁶‑¹⁶⁰。但原代小鼠皮层神经干细胞、iPSC来源神经元或脑类器官对铁死亡相对不敏感，限制其应用 ¹¹⁰,¹⁵⁹。与原代星形胶质细胞、小胶质细胞相比，原代皮层神经元对铁死亡的抗性更强；采用三细胞共培养体系可以保护神经元免于铁死亡⁶⁴,¹⁶¹。小鼠胚胎干细胞来源运动神经元对RSL3、GPX4基因抑制有应答，但对 Erastin不敏感 ¹⁶²。人多巴胺能LUHMES细胞系可被Erastin、RSL3诱导发生铁死亡 ¹⁶³。也可对铁死亡关键基因进行遗传修饰。例如GPX4 缺陷神经元，若无氧化剂处理，存活不超过7天⁹。低密度脂蛋白受体相关蛋白8（LRP8）基因敲除，会造成MYCN扩增神经母细胞瘤发生铁死亡；LRP8负责转运GPX4翻译必需的硒代半胱氨酸 ¹⁶⁴。 体内模型小鼠脑内注射 RSL3、Erastin 不会直接造成神经元丢失或行为缺陷，但会放大缺血、神经炎症带来的神经元死亡 ¹⁴⁴,¹⁵⁰。与之对比，神经元条件性敲除 GPX4，会出现脂质过氧化升高、神经炎症、海马神经元丢失、认知损伤；Liproxstatin‑1干预可挽救该表型⁹,⁴⁹,¹⁶⁵。神经元内全部硒蛋白合成阻断（Trsp 遗传失活），造成皮层神经元丢失、皮层中间神经元发育受损及癫痫发作 ¹⁶⁶。兴奋性神经元选择性下调铁转运蛋白（FPN），会出现海马萎缩、认知障碍、线粒体皱缩、非血红素铁蓄积、MDA 升高、GSH 下降，基因表达谱符合铁死亡特征 ¹¹⁸。 3 为什么大脑对铁死亡易感？3.1 铁与神经铁死亡 铁可启动并维持脂质过氧化物链式反应，损伤细胞膜（图 1a），因此神经元与脑内铁代谢调控至关重要。铁水平升高会提升铁死亡基线水平，增加神经变性风险；但大脑本身铁含量维持在较高水平，以满足生理功能 ¹²。铁在中枢碳代谢（尤其线粒体）中发挥关键作用：线粒体需要铁组装铁‑硫簇、血红素，作为大量蛋白的辅因子 ¹³。铁缺乏会损害线粒体功能 ¹⁴。大脑虽然仅占体重约 2%，却消耗全身约 20% 氧气 ¹⁵，线粒体功能对大脑高代谢需求不可或缺。 脑内不同脑区铁含量存在差异，这也造成铁死亡易感性不同。基底节铁含量尤其丰富；黑质、蓝斑核中可肉眼观察铁沉积，黑色素由儿茶酚胺与铁氧化生成 ¹⁶。铁参与儿茶酚胺合成，酪氨酸羟化酶（铁依赖性酶）是儿茶酚胺合成限速酶；帕金森病临床试验发现铁螯合剂会降低脑内多巴胺水平 ¹⁷。黑质铁负荷较高，被认为是帕金森病中该核团铁死亡易感的重要原因。脂褐素是神经元内另一类色素，捕获氧化脂质、蛋白与铁，随年龄不断累积。神经元 CRISPR‑全基因组筛选发现，prosaposin 基因敲低会特异性使神经元（而非其他细胞）对铁死亡更加敏感 ¹⁸。 脑内不同细胞类型铁含量差异巨大：少突胶质细胞铁含量最高，约为神经元6倍，这源于髓鞘合成对铁的巨大需求 ¹⁹；小胶质细胞铁约为神经元 3 倍；星形胶质细胞铁约为神经元2倍 ¹⁹。细胞铁含量差异会影响铁死亡易感性：体外研究提示，小胶质细胞比星形胶质细胞更易发生铁死亡，星形胶质细胞又比神经元更易感 ²⁰。 脑铁稳态与全身铁水平相对解耦，这会带来独特铁死亡风险。阿尔茨海默病、帕金森病、ALS 等神经退行性疾病中，即使全身铁正常甚至偏低，特定脑区仍会发生铁蓄积 ²¹；脑铁蓄积性神经变性病（NBIA）是一组罕见遗传病，特征为特定脑区（尤其基底节）铁过量沉积，大多儿童期起病，进行性神经退行性改变，运动功能损害为主 ²²。NBIA 疾病提示脑铁稳态拥有独立于外周铁代谢的调控机制，深刻影响神经退行性进程。3.2 脂质与神经铁死亡 脂质通路的调控是抵御铁死亡的关键，细胞膜脂质类型决定铁死亡易感程度。大脑是机体脂质最丰富的器官之一，脂质占脑干重近50%（白质 78%，灰质 35‑40%）²³。人脑脂质组显示灰质、白质中脂质种类高度多样化 ²⁴，脂质多样性使神经元细胞膜可以精细调控膜曲率、囊泡动力学等结构功能，但也造成部分脑区对铁死亡易感。 各类脂质中，PUFA在脑内含量很高 ²⁵。PUFA 对维持膜流动性、突触可塑性、信号转导至关重要，支撑认知与脑整体功能；但 PUFA 的双烯丙位碳化学结构使其极易发生氧化损伤，即脂质过氧化 ¹¹。与之对比，富含油酸这类单不饱和脂肪酸（MUFA）的细胞膜，铁死亡抗性更强。PUFA 与 MUFA 的比例，以及负责将二者整合进膜磷脂的酶，决定细胞膜性质与铁死亡易感性。 细胞膜重塑是高度动态复杂过程，不仅涉及脂质排布，还需要 PUFA/MUFA 精准整合进入磷脂：MBOAT1/2 负责将 MUFA 整合入磷脂 ²⁶；MBOAT3（也叫 LPCAT3）专门将 PUFA 整合进磷脂双分子层 ²⁷。ACSL3、ACSL4（酰基辅酶 A 合成酶长链家族 3/4）在脂肪酸整合进磷脂前，负责脂肪酸活化（硫酯化）：ACSL3 优先活化 MUFA²⁸，ACSL4 选择性活化 PUFA²⁹。因此 ACSL4、LPCAT3 这类 PUFA 代谢相关酶升高铁死亡敏感性；ACSL3、MBOAT1/2 等 MUFA 代谢酶，通过降低膜内过氧化易感 PUFA 占比发挥保护作用。3.3 抗氧化剂与神经铁死亡 维生素 E、维生素 A、维生素 K、辅酶 Q₁₀、四氢生物蝶呤（BH4）等抗氧化剂可中和脂质自由基；GSH 在 GPX4 协同下解毒 LOOH³⁰‑³⁵。这些抗氧化剂在清除脂质损伤过程中自身被氧化，需要依靠 NADPH（或 NADH）再生。 神经元拥有高度分支的树突、大量突触，细胞膜表面积巨大，需要大量资源抵御铁死亡。神经元膜面积大，脂质过氧化风险远高于体积小、形态圆润的其他细胞，对抗氧化防御提出更高需求。脑内存在两条主要膜脂质解毒通路：GPX4 依赖的 LOOH 修复通路；抗氧化剂再生通路，中和脂质过氧自由基。 GPX4 介导的 LOOH 解毒依赖硒与谷胱甘肽。GPX4 是硒蛋白，是细胞膜上将 LOOH 还原为脂质醇的唯一酶，是铁死亡的核心检查点 ³⁵，因此硒对抑制铁死亡至关重要。GPX4 活性位点是硒代半胱氨酸残基；生理 pH 下主要以硒醇盐形式存在。LOOH 将其氧化为次硒酸，GSH 两次还原，重新生成硒醇盐；该过程消耗两分子 GSH，生成 GSSG。直接抑制 GPX4，或间接耗竭 GSH 底物，是经典铁死亡诱导方式。 GPX4突变会导致致命的Sedaghatian‑型脊柱干骺端发育不良，充分证明大脑对铁死亡高度易感 ³⁶；该突变影响全身组织，但大脑受损最为严重，出现严重神经发育缺陷，脑病、癫痫，早期死亡。GPX4 半胱氨酸突变小鼠模型中，硒代半胱氨酸替换为半胱氨酸，GPX4 效率下降，胚胎发育正常，但小白蛋白阳性中间神经元死亡 ³⁷；表型主要集中于神经系统，证明大脑高度依赖硒以及含硒蛋白 GPX4 抵抗氧化应激。 因此硒供给对脑至关重要，主要依靠 LRP8（ApoER2）受体转运硒蛋白 P（SelenoP）穿过血脑屏障 ³⁸‑³⁹。SelenoP 或 Lrp8 敲除小鼠，饲喂缺硒饮食后出现严重神经功能障碍、脑干神经变性⁴⁰‑⁴¹；即使标准硒饮食，SelenoP 敲除小鼠癫痫易感升高，运动协调、认知受损，海马 CA1 突触传递与短时可塑性改变⁴¹‑⁴⁴；提升脑硒供给，可改善神经前体细胞存活，促进成年海马神经发生⁴⁵‑⁴⁶。 抗氧化剂清除脂质过氧自由基：维生素 E、A、K、辅酶 Q₁₀、BH4 这类自由基捕获抗氧化剂（RTA）可以终止 LOO・链式反应 ³⁰‑³⁴。但 RTA 被氧化后需要酶促再生，再生速度慢于 LOO・对邻近 PUFA 的非酶链式攻击。因此清除 LOOH（GPX4 功能）是抵御铁死亡的必需；但 RTA 依然在脑抗铁死亡防御中扮演重要角色。 维生素 E 缺乏性共济失调由 α‑生育酚转运蛋白突变引起，系统性维生素 E 代谢异常，但神经系统损害最为突出，表现为脊髓小脑共济失调，感觉神经元、外周神经、小脑浦肯野细胞变性，运动协调障碍⁴⁷；该神经元易感性与 Bergmann 胶质细胞向神经元转运 α‑生育酚的缺陷有关⁴⁸。GPX4 条件敲除前脑神经元小鼠，饲喂维生素 E 缺乏饮食，行为缺陷、脑萎缩会加速进展⁴⁹。维生素 A 代谢产物视黄酸调控神经发育相关基因表达，参与学习记忆；视黄酸同时也属于 RTA，可直接抑制铁死亡，也可通过转录调控发挥保护效应 ³¹,⁵⁰‑⁵¹。 NADPH再生抗氧化剂。NADPH 是核心代谢物，在酶促反应中作为电子供体，再生维生素 E/A/K、BH4、GSH 等抗氧化分子⁵²‑⁵⁵。NADPH 主要由戊糖磷酸途径（PPP）生成；苹果酸酶（ME1/3）、异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）、一碳代谢（OCM）同样参与 NADPH 再生。神经元与胶质细胞在 PPP 与糖酵解之间的代谢偏向不同，这造成二者铁死亡防御能力差异。3.4 不同脑细胞中的铁死亡（神经元‑胶质细胞代谢耦合） 神经元属于有丝分裂后细胞；胶质细胞可增殖，胶质细胞铁死亡还参与肿瘤抑制。神经元、胶质细胞存在独特代谢配置，二者相互协作规避铁死亡易感风险（图 2）。 细胞间代谢协作抵御铁死亡NADPH 是所有抗铁死亡防御的基础还原剂。神经元将葡萄糖分流至PPP通路生成NADPH，牺牲糖酵解产生的 ATP⁵⁷。神经元维持膜电位电化学工作消耗大量能量，耗氧高，线粒体 ROS 生成增加，铁死亡风险上升，因此需要优先保障 PPP 通路生成 NADPH；该现象依靠 PFKFB3 持续降解实现；PFKFB3 抑制会降低 NADPH 库，使神经元对 ROS 更加敏感⁵⁸。 神经元将葡萄糖优先导入 PPP 以合成 NADPH 用于抗铁死亡防御，糖酵解生成丙酮酸不足，丙酮酸由星形胶质细胞‑神经元乳酸穿梭补充⁵⁹。星形胶质细胞摄取葡萄糖，经 GLUT1 转运进入细胞，糖酵解生成丙酮酸，转化为乳酸，经 MCT1/MCT4 释放胞外；神经元通过 MCT2 摄取乳酸，转化回丙酮酸进入三羧酸循环，为神经元供能，神经元可以继续优先利用葡萄糖进行 PPP 通路，产生 NADPH 抵御铁死亡⁶⁰‑⁶¹。 另外神经元自身缺少system xc−转运体，无法摄取胱氨酸，而胱氨酸是 GSH 合成必需原料⁶²。该缺陷依靠星形胶质细胞通过 γ‑谷氨酰循环代偿：星形胶质细胞利用 system xc−摄取胱氨酸，转化为半胱氨酸，合成并释放 GSH；星形胶质细胞膜表面GGT1将胞外GSH裂解为Cys‑Gly二肽释放到胞外；神经元摄取Cys‑Gly，经CNDP2等二肽酶水解释放半胱氨酸，用于自身GSH合成⁶³。 病理条件下胶质‑神经元铁死亡交互除保护性代谢协作外，小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元之间还存在病理铁死亡信号传递。三元共培养体系发现：小胶质细胞对铁稳态紊乱反应最强烈，铁死亡易感性最高，转录组脂质过氧化、p53 通路上调，与帕金森病人死后组织特征相似⁶⁴；移除共培养体系中小胶质细胞，神经元脂质过氧化与细胞死亡显著延迟。小胶质细胞铁死亡应激，会启动炎症级联反应，将星形胶质细胞转化为神经毒性表型，继而造成非细胞自主性神经元死亡；ALS 模型中该现象得到验证，条件培养基转移实验、共培养实验证实小胶质细胞铁死亡应激放大脂质过氧化与神经元丢失；ALS 患者脊髓组织检测到铁死亡标志物；SOD1 (G37R) 突变小鼠模型中，血脑屏障通透性铁死亡抑制剂可以缓解神经元死亡，延缓疾病进展 ²⁰。这些结果共同说明小胶质细胞是神经变性中铁死亡的关键介导者；星形胶质细胞放大毒性微环境，神经元承受氧化损伤。但需要注意，小胶质细胞铁死亡易感性的证据主要来自体外细胞共培养，体内证据尚有待进一步确认。4 神经铁死亡潜在生理作用 越来越多证据提示铁死亡可能存在生理功能，最主要集中在神经发生（发育性与成年神经发生）以及脑肿瘤抑制；但神经铁死亡生理角色尚未完全确立。4.1 神经发生 绝大多数神经元产生于胚胎及出生早期，用于搭建神经网络；发育过程中大量新生未成熟神经元会被清除，保障最优神经环路连接⁶⁵‑⁶⁶。传统认为凋亡是该阶段细胞死亡的主要形式，但其他死亡方式同样参与神经干细胞增殖‑分化平衡。已知铁死亡抑制剂维生素 A 在皮层发育、神经元分化调控中发挥重要作用⁶⁷；多能干细胞实验证实，抑制铁死亡可提升向成熟神经元分化效率⁵¹。 成年海马依然保留神经发生能力；超过 50% 新生细胞在成熟整合之前死亡⁶⁸；多数研究只关注凋亡；也有报道胰岛素剥夺条件下成年海马神经干细胞发生自噬性细胞死亡⁶⁹。Gascon等首次报道铁死亡参与成年海马神经发生：体外抑制铁死亡，显著提升原代出生后星形胶质细胞向神经元转化存活与重编程效率；创伤性脑损伤体内模型，抑制铁死亡改善反应性星形胶质细胞向神经元转化，但该研究并未报告完整功能学实验⁷⁰。 硒是铁死亡关键正向调控因子；补充硒，提升年轻、老年小鼠成年海马神经发生，逆转年龄相关空间学习记忆衰退⁴⁵；潜在机制可能是硒减少神经前体细胞铁死亡。另外神经干细胞在高果糖味觉损伤、七氟醚神经毒性、丙戊酸诱导自闭症模型中对铁死亡敏感⁷¹‑⁷³。但生理条件体内环境，神经干细胞 / 新生未成熟神经元是否确实发生铁死亡，仍有待证实。4.2 少突胶质前体细胞（OPC） OPC 属于迁移增殖的祖细胞，分化为成熟少突胶质细胞，完成发育与损伤后再髓鞘化。OPC 与成熟少突胶质细胞膜 PUFA 丰富；为满足髓鞘合成，铁含量达到神经元 6 倍 ¹⁹；胞外游离铁升高，OPC 更易感铁死亡，分化阻滞并死亡⁷⁴。少突胶质细胞系细胞最先报道铁死亡，可被 Liproxstatin‑1 逆转⁷⁵‑⁷⁶；原代 OPC 可被 RSL3 诱导铁死亡，Ferrostatin‑1、去铁胺可挽救⁷⁷。有趣的是：OPC随着成熟，铁死亡易感性下降⁷⁷。在多发性硬化、缺血性脑卒中、脊髓损伤模型中 OPC 发生铁死亡⁷⁸‑⁸⁰；但生理体内条件成熟少突胶质细胞是否发生铁死亡，尚无证据。4.3 胶质细胞死亡与脑肿瘤抑制 铁死亡同样具备生理抗肿瘤作用，抑制胶质瘤发生。抑癌蛋白 p53、BAP1 均可抑制 SLC7A11 表达，提升肿瘤细胞铁死亡敏感性，监视肿瘤发生⁸¹。GPX4 全敲胚胎致死；但 GPX4 杂合小鼠寿命更长，推测与淋巴瘤发生延迟有关⁸²‑⁸³。胶质瘤细胞对化疗、放疗、营养剥夺均可发生铁死亡；靶向 GPX4、脂质代谢、氨基酸转运、天然化合物、铁纳米颗粒均是胶质瘤铁死亡靶向策略⁸⁴‑⁹⁰；但胶质瘤也会产生铁死亡抵抗，上调 xc−系统，改变铁‑脂质代谢⁹¹。4.4 衰老细胞铁死亡 调控性细胞死亡对清除衰老细胞意义重大，衰老细胞增殖永久阻滞，促炎分泌表型，对多种细胞死亡抵抗，需要激活程序性死亡清除。神经元为有丝分裂后细胞，不存在增殖性衰老，但可进入衰老样功能受损状态。衰老脑内衰老细胞累积，促进多种年龄相关疾病；清除衰老细胞可缓解病理表型⁹²‑⁹³。衰老细胞溶酶体铁蛋白病，铁储存于溶酶体，对铁死亡抵抗⁹⁴；溶酶体靶向药物释放溶酶体铁，可触发铁死亡，作为潜在衰老裂解药物；JQ1 可诱导衰老细胞发生铁死亡⁹⁵-⁹⁶。5 病理状态下的神经铁死亡 神经铁死亡病理相关证据越来越丰富，但仍存在诸多空白；与生理功能相比，病理研究数量更多。神经退行性疾病中细胞死亡往往被视为疾病晚期终末事件；但阿尔茨海默病、帕金森病中神经元丢失与临床分期同步发生⁹⁷‑¹⁰¹。铁死亡证据多为间接证据，目前尚不存在铁死亡特异性生物标志物（框 3），任何类型的调控性细胞死亡标志物都存在局限。 衰老伴随脑铁水平升高；阿尔茨海默病、帕金森病、ALS 中特定脑区铁蓄积，脂质过氧化升高，抗氧化防御下降 ¹⁰²。需要注意，铁螯合剂的临床试验得到阴性结果，提示单纯降低铁水平存在风险，铁是髓鞘合成、神经递质合成必需微量元素，过度螯合会损伤生理功能 ¹⁷,¹⁰⁷。 框 3｜脑内铁死亡检测手段与挑战 缺少特异性生物标志物，限制抗铁死亡治疗研发；铁死亡大多依靠间接证据推断。 死后组织检测：检测脂质过氧化物、线粒体形态（缩小、嵴断裂）、GSH耗竭。过氧化物还原蛋白3过度氧化也有报道，但尚未在脑内广泛验证 ¹⁶⁷。新一代脂质过氧化荧光探针具备前景 ¹⁶⁸。局限：死后组织只能捕获疾病终末期快照；濒死阶段会改变标志物；易出现幸存者偏倚，真正发生铁死亡的神经元可能早已消失。单细胞组学有望识别死亡前铁死亡细胞，但特异性标志物仍有待发现。 非特异性体液标志物：脑脊液、血液可检测MDA、异前列腺素、4‑HNE，反映脂质氧化损伤，但并非铁死亡特异。 影像学：铁敏感MRI定量磁化率映射可以识别脑铁蓄积；但铁升高不等同铁死亡，分辨率不足以直接证明细胞死亡。 5.1 阿尔茨海默病（AD） AD 患者皮层铁显著升高，铁水平与认知下降速率高度相关，早于死亡数年即可观察到 ¹⁰⁸‑¹⁰⁹。斑块内铁蛋白、4‑HNE、GPX4 等铁死亡标志物改变，与疾病进展相关 ¹¹⁰；死后脑组织发现脂质过氧化、GSH 代谢紊乱，氧化应激与认知表现相关 ¹¹¹‑¹¹²。脑脊液铁蛋白与 APOE 基因型结合，可以预测认知衰退 ¹¹³‑¹¹⁴。APP、tau 参与铁转运功能；APP/PS1 模型中铁转运蛋白 FPN1 介导铁死亡信号；Ferrostatin‑1 可阻止脑类器官 Aβ 聚集 ¹¹⁰。早老素基因突变通过 Notch‑1 信号下调 GPX4，使细胞对铁死亡更加敏感 ¹¹⁹；APOE 抑制铁蛋白自噬，降低铁死亡敏感性，但不同 APOE 等位亚型该效应没有差异 ¹²⁰。5.2 帕金森病（PD） 黑质铁蓄积是帕金森病的重要特征，黑质多巴胺能神经元选择性易感 ¹²¹‑¹²³。人死后壳核单细胞核 RNA 测序，发现小胶质细胞存在独特铁死亡基因特征；三元共培养证实小胶质细胞是铁死亡敏感性关键决定因素⁶⁴。PD 黑质多巴胺能神经元 ACSL4 表达升高；ACSL4 抑制或铁死亡抑制剂可以保护 MPTP 模型多巴胺能神经元 ¹²⁴‑¹²⁵；回顾性队列发现噻唑烷二酮类（ACSL4 抑制剂）用药人群帕金森发病风险下降 ¹²⁶。GPX4 活性丢失被认为是中脑多巴胺能神经元易感原因之一：多巴胺氧化修饰 GPX4，促进其 NEDD4 依赖泛素化降解 ¹²⁷；但条件敲除多巴胺能神经元 GPX4，并不会直接造成神经元丢失，提示 FSP1 等替代防御通路可以代偿 ¹²⁸。PD 血液甲基化研究发现 SLC7A11 甲基化下调 ¹²⁹；DJ‑1（PARK7）通过维持转硫通路保障半胱氨酸供给发挥抗铁死亡保护 ¹³⁰。α‑突触核蛋白聚集可被铁死亡抑制剂挽救 ¹³²；α‑突触核蛋白改变醚‑磷脂合成，提升多巴胺能神经元铁死亡敏感性 ¹³³；PLA2G6 突变造成 15‑HpETE‑PE 累积，小鼠出现帕金森样表型 ¹³⁴。5.3 肌萎缩侧索硬化（ALS） ALS 患者血浆、脊髓检测到脂质过氧化与铁代谢异常，基线标志物可预测 18 个月后残疾程度 ²⁰,¹³⁵；散发性与家族 ALS 患者死后脊髓 GPX4 降低；SOD1 突变小鼠模型复现该现象；人源 GPX4 过表达改善 SOD1 (G93A) 小鼠运动能力、延长生存 ¹³⁶。SOD1 突变纤维可诱导线粒体损伤与铁死亡 ¹³⁷。小胶质细胞发生亚致死铁死亡应激，启动炎症级联，转化星形胶质细胞为毒性表型，造成非细胞自主的神经元死亡，这是 ALS 重要机制 ²⁰。TDP‑43 缺失损伤 ATP 生成，重编程脂质代谢，提升 ACSL4 介导铁死亡敏感性 ¹⁴⁰；FUS 突变下调 system xc−表达，线粒体紊乱，铁死亡易感升高；抑制线粒体钙单向转运体可挽救 ¹⁴¹。5.4 脑卒中 缺血性脑卒中患者发病 24 小时脑脊液、血液铁升高，与早期神经功能恶化相关 ¹⁴²。tau 蛋白减少会加重再灌注后铁蓄积与神经功能缺损 ¹⁴³；再灌注后凝血酶激活 ACSL4 通路 ¹⁴⁴。硒补充可保护缺血、出血性卒中模型对抗铁死亡 ¹⁴⁶‑¹⁴⁷；外泌体 miRNA 参与卒中中铁死亡与神经炎症交互 ¹⁴⁸。5.5 多发性硬化（MS） MS 灰质、脊髓 EAE 模型中 GPX4 反复报道下降，STING 通路激活介导 GPX4 下调 ¹⁴⁹‑¹⁵¹；EAE 早期 ACSL4 上调；抑制 ACSL4 减轻神经变性 ¹⁵⁰。铁蓄积诱导神经元铁死亡，继而促进 T 细胞受体信号，放大 T 细胞激活；组蛋白甲基转移酶 G9a 降低 GSH，触发铁死亡，G9a 抑制剂可挽救 ¹⁵²‑¹⁵³；MS 患者病灶、脑脊液同样检出铁死亡相关标志物 ¹⁵³。 框 4｜神经铁死亡药物研发挑战 自由基捕获剂：Ferrostatin、Liproxstatin 在卒中、创伤、神经退行性疾病临床前模型发挥神经保护；但血脑屏障穿透差，需要新一代化合物。依达拉奉自由基捕获剂效力较低，已获批用于 ALS¹⁷⁰。 抗氧化维生素 A/E/K、泛醌：早期临床试验获益有限 ¹⁷¹‑¹⁷⁴；需要足够药物浓度到达脑内，同时依赖 NADPH 再生，病理代谢受损会限制药效。 铁螯合剂：早期部分预临床结果看好，但大型临床试验显示 AD、PD 中反而出现不良结局 ¹⁷,¹⁰⁷；过度螯合干扰线粒体、髓鞘、神经递质合成必需生理铁。 硒补充：动物卒中模型有效，但临床试验获益证据有限，且治疗窗口狭窄 ¹⁴⁶‑¹⁴⁷,¹⁷⁷。 N‑乙酰半胱氨酸（NAC）：作为半胱氨酸供体，提升 GSH；临床早期试验有前景，但需要确认脑内药物能否达到有效浓度 ¹⁷⁸。 6 总结与未来展望 大脑混合存在分裂型胶质细胞和有丝分裂后神经元，造就独特细胞环境，决定铁死亡的敏感性。铁死亡、脂质代谢、抗氧化系统之间精细平衡决定脑生理与病理状态。尽管已有大量预临床证据，生理条件下触发神经铁死亡的上游刺激因素尚不明确。现有实验大多依靠 Erastin、RSL3 这类直接靶向铁死亡通路的化学工具，绕过了疾病真正上游诱因。铁稳态紊乱、线粒体损伤、慢性炎症如何真正启动体内神经铁死亡，仍是开放科学问题。 神经元高代谢、高 PUFA 膜、巨大细胞膜表面积、脑铁富集共同使大脑对铁死亡高度易感。未来需要跳出直接药物诱导模型，更多模拟人类疾病的遗传模型（铁过载、抗氧化缺陷）；解析 Aβ、α‑突触核蛋白这类神经退行性关键蛋白与铁死亡通路的交叉；发展单细胞组学等新技术识别疾病相关铁死亡真实上游触发信号。只有找到疾病相关生理诱因，才能开发真正有效的靶向治疗手段。