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非小细胞肺癌靶向治疗药物肾毒性：临床前评价、临床风险与管理策略 来源 《中国新药与临床杂志》, 2026年7月，第45卷第7期 作者 朱勇，翟优，田倩倩，李力 浙江省药品化妆品审评中心； 浙江大学医学院附属第一医院临床药学部； 杭州中美华东制药有限公司； 浙江医院 摘要 非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌病例的80%~85%，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成为其重要治疗手段。随着多种TKIs在临床广泛应用，其潜在肾毒性受到关注。本文系统综述了当前用于NSCLC治疗的主要TKIs在临床前研究及临床中报道的肾脏毒性表现，特别关注临床前动物模型与临床观察之间肾毒性特征的一致性与差异，从遗传和种属、代谢酶分布和活性、肾脏转运体表达和功能差异以及现有动物模型的局限性方面阐明其可能的机制，为新药研发中的肾脏安全性评价提供参考。 关键词 非小细胞肺癌；酪氨酸激酶抑制剂；肾毒性；新药研发 _ 正文 _ 非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占所有肺癌病例的80%~85%。酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）通过抑制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）、c-ros 原癌基因1（c-ros oncogene 1, ROS1）、神经营养因子受体酪氨酸激酶（neurotrophic tropomyosin receptor kinase, NTRK）等致癌信号通路发挥治疗作用。 根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）发布的权威诊疗指南，NSCLC涉及的常见致癌驱动突变类型包括：EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变，EGFR S768I、L861Q 或G719X突变，EGFR外显子20插入突变，KRAS G12C突变，间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）重排，ROS1重排，BRAF V600E突变，NTRK1/2/3基因融合，间质上皮转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor, MET）外显子14 （ex14）跳跃突变，转染重排（rearranged during transfection, RET）以及人类表皮生长因子受体2（human epidermal growthfactor receptor 2, HER2）突变。 针对上述驱动突变，TKIs已成为NSCLC一线治疗的重要组成部分。近十年来（2015—2025年），共有25种用于治疗NSCLC的TKIs类药物获批上市。值得注意的是，对于晚期NSCLC患者，含铂双药化疗仍是许多情况下标准一线治疗的基石或关键组成部分，然而顺铂具有明确的剂量限制性肾毒性[3]。顺铂在细胞内蓄积后，可破坏线粒体功能、削弱抗氧化防御，从而引发大量活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成。过量的ROS攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应，破坏细胞膜的结构与功能。谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase, GPX4）是清除脂质过氧化物的关键酶，而脂质过氧化过程大量消耗还原型谷胱甘肽（glutathione, GSH），导致GPX4因底物缺乏而活性下降，进一步加剧氧化损伤。此外，铂类药物还可引起细胞内铁离子（Fe2+）积累，催化生成更多ROS，形成恶性循环，促进脂质过氧化的持续扩展。上述病理过程最终触发一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡——铁死亡，导致肾小管上皮细胞损伤，进而引发肾功能 障碍[4-5]。 鉴于相当一部分接受TKIs治疗的患者可能经历过铂类化疗（尤其是顺铂），并存在不同程度的肾功能损伤或基线下降，这种既有的肾功能受损状态使其对后续治疗药物的肾毒性敏感性显著增加。肾脏作为人体主要的药物清除器官，通过肾小球滤过、肾小管主动分泌和重吸收及代谢过程发挥关键作用。药源性肾损伤通常指药物引起的肾小球或肾小管功能障碍，主要包括直接肾毒性、免疫介导损伤、肾血流动力学改变、机械性梗阻、横纹肌溶解以及微血管血栓形成等[6]。 本文系统综述了近十年来上市的用于NSCLC治疗的TKIs类药物在临床前试验及临床应用中的肾毒性数据，以期：（1）结合临床前肾毒性评价结果，为临床风险预测和预防策略制定提供依据；（2）结合患者肾功能评估（需特别关注既往铂类暴露史及基线状态），指导患者分层管理和个体化给药方案；（3）基于临床前和临床肾毒性结果，推动开发肾脏安全性更优的新型候选化合物。 本文所纳入的TKIs药物肾毒性数据中，临床前研究数据和临床试验相关安全性信息主要源自药品上市技术审评报告和文献，上市后肾毒性数据来源于文献报道。通过整合数据，不仅有助于全面刻画各类TKIs的肾脏安全性特征，也为评估其从实验室到临床应用过程中肾毒性表现的一致性与转化可靠性提供了基础。临床前和临床肾毒性评判的标准如下[7]：临床前，评价肾毒性通常在啮齿类和非啮齿类两类实验动物中进行，组织病理学检查是评价肾毒性的“金标准”。除进行组织病理学检查之外，常用的肾毒性生物标志物包括：肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIM-1）、白蛋白、总蛋白、半胱氨酸C、β2-微球蛋白、集簇素、三叶因子-3、尿肾乳头抗原-1（renal papillary antigen-1, RPA-1）。临床上，肾活检和动态肾小球滤过 率监测是评价药物性肾损伤的“金标准”。血液标志物包括血肌酐、血尿素氮和胱抑素C等标志物。尿液标志物包括24h尿蛋白收集、尿蛋白、肾小球（源）性血尿、估算肾小球滤过率。 EGFR抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 奥希替尼（商品名：泰瑞沙） 2015年获批用于治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC，临床剂量为80mg·d-1。临床前研究表明，在大鼠和犬的重复给药试验中均未观察到肾毒性相关病理改变。这一结果与临床试验及上市申请资料中的安全性报告[8]一致，均未提示奥希替尼具有显著肾毒性风险。2022年报道了1例NSCLC患者接受奥希替尼（80mg·d-1）治疗后出现急性肾损伤，肾活检提示急性肾小管损伤，剂量降至40mg·d-1后肾功能恢复[9]。 2 阿美替尼（商品名：阿美乐） 2020年获批用于EGFR T790M突变阳性的晚期NSCLC，临床剂量为110mg·d-1。临床前动物毒性评估未发现与肾毒性相关的病理学改变。在一项纳入283例患者的临床试验中，所有级别的蛋白尿发生率为5.3%，其中3~4级蛋白尿仅占0.4%[10]。临床上此类反应通常较轻微，不属于主要不良反应，与临床前研究结果一致，均未提示显著肾毒性。 3 贝福替尼（商品名：赛美纳） 2023年获批用于EGFR T790M突变阳性NSCLC，临床采用剂量递增方案（75mg·d-1×21d→100mg·d-1）。临床前动物毒性评估中未见肾毒性相关报道。临床518例患者使用贝福替尼后，血肌酐升高、蛋白尿和血尿的发生率分别为18.5%、10.6%和5.4%，但均为1~2级，未观察到3~4级不良反应事件[11]。 4 瑞齐替尼（商品名：瑞必达） 2024年获批用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床使用剂量为180mg·d-1。目前瑞齐替尼的上市审评材料尚未公开。223例患者使用瑞齐替尼后，所有级别血肌酐升高发生率为7.1%，3~4级发生率为0，未见明显的肾毒性不良反应[12]。 5 瑞厄替尼（商品名：圣瑞沙） 2024年获批用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床使用剂量为200mg·d-1。目前瑞厄替尼的上市审评材料尚未公开，根据可查到的临床安全性报道，未见明显的肾毒性不良反应[13]。 6 佐利替尼（商品名：泽瑞尼） 2024年获批用于具有EGFR 19号外显子缺失或外显子21（L858R）置换突变，并伴中枢神经系统转移的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。临床使用剂量为200mg1次，每日2次。目前佐利替尼的上市审评材料尚未公开，根据可查到的临床安全性报道，未见明显的肾毒性不良反应[14]。 总体而言，现有证据表明，上述EGFR-TKI在治疗NSCLC过程中临床前数据与临床观察所呈现的肾毒性特征具有一致性，且总体风险较低。 文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】 c-Met抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 特泊替尼（商品名：拓得康） 2020年获批用于治疗携带METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。临床推荐使用剂量为450mg·d-1。 临床前动物毒性评估结果显示，特泊替尼在大鼠中毒性反应集中在肝和肺；比格犬毒理结果显示，特泊替尼毒性反应集中在肝脏、胃肠道及肾上腺。比格犬肾脏解剖结果显示，雌性犬的直集合小管的空泡化增加，严重程度为轻微[15]。临床上313例按目标适应证的推荐剂量接受特泊替尼治疗的患者中，提示血肌酐升高的发生率高达58.8%，其中≥3级不良反应的比例占到1%。 值得注意的是，这种临床观察到的肌酐升高现象，主要源于特泊替尼及其主要代谢产物对肾小管转运蛋白的抑制作用。具体而言，特泊替尼及其主要代谢产物可抑制肾小管转运蛋白有机阳离子转运蛋白（organic cation transporter，OCT）2和多药及毒素外排转运蛋白（multidrug and toxic compound extrusion，MATE）1和2，而肌酐正是这两个转运体的底物。因此，肌酐升高主要是由于肾小管分泌受到抑制，导致肌酐清除受阻，而非肾实质损伤所致。在临床上需谨慎解读肌酐升高的数据，结合其他指证去评价肾功能是否受损。 2 卡马替尼（商品名：妥瑞达） 2020年获批用于治疗具有 METex14跳跃突变的NSCLC成年患者。临床推荐剂量为每次400mg，每日2次。临床前大鼠毒性实验，未见明显的肾脏毒性。食蟹猴13周毒性实验结果显示，在少数个体动物中，观察到白蛋白和总蛋白的轻微下降。食蟹猴一般毒理的附加实验中，在猴子肾脏中观察到肾间质/肾小管腔内两亲性物质沉淀，并被多核巨细胞包围。在恢复期之后，组织学发现仅单个高剂量组动物中出现轻微肾间质和肾小管两亲性沉积物，并伴有多个核巨细胞。未观察到肾脏功能的改变。后续对晶体样物质的调查表明，该物质不是卡马替尼或其代谢物，而是磷酸钙沉淀物。因同类沉淀物亦可见于未经治疗的猴体内（空白对照组），因此，该物质与卡马替尼治疗的相关性尚不明确。卡马替尼在临床上最常见的不良反应包括外周水肿、恶心、疲乏、呕吐、血肌酐升高、呼吸困难和食欲减退。所有级别血肌酐升高发生率为62%，3~4级发生率为0.3%。未见关于肾毒性的相关报道[16]。 3 赛沃替尼（商品名：沃瑞沙） 2021年获批用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。临床推荐使用剂量依据体重调整，体重≥50kg，推荐使用剂量为600mg·d-1；体重<50kg，推荐使用剂量为400mg·d-1。 赛沃替尼临床前的主要毒性反应涉及肝脏、肺脏、心脏、内分泌系统（肾上腺、甲状腺）、泌尿系统（肾脏、膀胱、输尿管）、免疫系统（胸腺、脾脏、骨髓）以及生殖系统（仅犬睾丸和附睾）等[17]。赛沃替尼临床不良反应主要包括胃肠道系统疾病、水肿、乏力、发热、代谢及营养性疾病、血液及淋巴系统疾病、肝胆系统疾病、皮肤、免疫系统疾病、肝毒性。在临床不良反应检测中，未见明显的肾毒性报道。赛沃替尼临床前和临床肾毒性表现不一致。 4 谷美替尼（商品名: 海益坦） 2023年上市，用于治疗具有METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC。谷美替尼申请上市技术评审报告中未见对临床前毒性考察结果的汇总性描述。谷美替尼的临床不良反应主要包括水肿、乏力、代谢及营养性疾病、肝功能异常、胃肠道疾病等。所有级别血肌酐升高发生率为27%，3~4级发生率为0。所有级别尿蛋白发生率为26%，3~4级发生率为0 [18]。 5 伯瑞替尼（商品名：万比锐） 2023年获批上市，用于治疗METex14跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。临床推荐起始剂量为每次200mg，每日2次。 伯瑞替尼临床前研究中大鼠的主要毒性反应涉及肾脏、肝脏、胸腺、乳腺、前列腺、精囊腺、牙齿、胸骨骨髓、股骨骨髓、卵巢和脾脏。犬的主要毒性反应涉及肝脏和胸腺。伯瑞替尼临床不良反应主要包括全身性疾病及给药部位反应、血液及淋巴系统疾病、代谢及营养系统疾病、胃肠道疾病、皮肤及皮下组织类疾病、肝胆系统及心脏系统疾病，所有级别血肌酐升高发生率为21%，3~4级发生率为0[19]。伯瑞替尼的临床前及临床不良反应中，肾毒性反应不一致。 总体而言，5种c-Met抑制剂肾毒性特征存在差异。特泊替尼和卡马替尼在临床前与临床数据中均表现出一致的低肾毒性风险。赛沃替尼和伯瑞替尼的临床前研究曾提示肾毒性风险，但临床应用中未观察到相应表现。谷美替尼的临床泌尿系统疾病发生率为12.7%（均为1~2级），但其临床前毒性数据尚未充分公开。 RET抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 塞普替尼（商品名：睿妥） 2020年获批上市，用于RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床推荐使用剂量基于体重，体重低于50kg，推荐剂量为120mg；体重不低于50kg，推荐使用剂量为160mg，每日2次。 塞普替尼在大鼠和小型猪的毒性靶器官包括造血系统、淋巴系统、舌、胰腺、骨骼系统（股骨/胸骨骺生长板）以及雄性生殖系统（睾丸和附睾）。未见肾脏相关毒性。塞普替尼在临床观察到的主要不良反应包括胃肠道系统疾病、高血压、水肿、皮疹、头疼、呼吸系统疾病等。所有级别血肌酐升高发生率为37%，3~4级发生率为1.0%。塞普替尼可抑制MATE1转运体，阻碍肌酐外排，引起肌酐水平升高，而非肾损伤所致 [20]。塞普提尼在临床前和临床均未观察到肾脏相关的毒性反应。 2 普拉替尼（商品名：普吉华） 2020年获批上市用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。普拉替尼的临床推荐使用剂量为400mg·d-1。 普拉替尼在临床前的安全性评价中未见关于肾毒性的报道。普拉替尼在临床上的常见不良反应为便秘、高血压等。所有级别血肌酐升高发生率为33%，3~4级发生率为0.5%。塞普替尼可抑制MATE1和MATE2K 转运体，阻碍肌酐外排，引起肌酐水平升高，因此，血肌酐升高可能非肾损伤所致[21]。 综合分析表明，本次评估所涉及的两种RET抑制剂——塞普替尼与普拉替尼，在NSCLC的治疗中均展现出良好的肾安全性，其临床前研究与临床观察均未提示明确的肾毒性风险。 其他多靶点抑制剂的肾毒性评价：临床前与临床证据 1 布格替尼（商品名：安伯瑞） 2017年获批上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC 患者的治疗。在临床对包括ALK、ROS1、胰岛素样生长因子-1受体、FMS样酪氨酸激酶3以及EGFR缺失和点突变等多种激酶具有体外抑制作用。布格替尼的临床推荐起始剂量为90mg·d-1，连续给药7d之后，剂量增加至180mg·d-1。 布格替尼在大鼠的主要毒性靶器官是肾脏、肝脏、心脏、胰腺、脾脏、胸腺、睾丸和附睾；食蟹猴的主要毒性靶器官是肾脏、淋巴器官、肺、脾和胸腺。布格替尼在临床上的不良反应主要包括间质性肺病、高血压、心动过缓、视觉障碍、肝毒性、高血糖等。未见肾毒性相关不良反应的报道[22]。布格替尼在临床前观察到肾毒性，在临床应用中肾毒性并非常见的不良反应，临床前和临床肾毒性表现不一致。 2 安罗替尼（商品名：福可维） 2018年获批用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。安罗替尼是一种多靶点的受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）抑制剂。激酶抑制试验结果显示，安罗替尼可抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）1、VEGFR2、VEGFR3、c-Kit、血小板衍生生长因子受体β的激酶活性。 安罗替尼临床前安全性评价结果显示其具有牙齿和肾脏毒性，以及导致多种组织器官的动脉炎。安罗替尼在临床上的常见不良反应为高血压、乏力、手足皮肤反应、胃肠道反应、肝功能异常、甲状腺功能异常、高血脂和蛋白尿等，各项研究共报告发生蛋白尿624例，其中3/4级42例（2.4%）[23]。上市后使用中，安罗替尼致肾脏血栓性微血管病变1例[24]。患者肾活检组织学光镜示：14个肾小球中可见2个肾小球球性硬化，1个肾小球节段性硬化。其余肾小球系膜细胞和基质中-重度增生，以基质增生更为明显，伴局灶节段性系膜溶解，毛细血管襻呈瘤样扩张，并可见毛细血管内细胞增生，部分毛细血管襻内可见泡沫样细胞，部分肾小球毛细血管襻呈分叶状，基底膜六胺银染色下可见基底膜节段性双轨形成，系膜区未见嗜复红蛋白沉积，部分毛细血管腔受压，管腔狭窄，毛细血管腔内可见微血栓形成。 3 洛拉替尼（商品名：博纳瑞） 用于ALK阳性的局部晚期或转移性 NSCLC患者的治疗，临床上的推荐使用剂量为100mg·d-1。 洛拉替尼在大鼠的毒性靶器官包括皮肤、胰腺、肝脏、坐骨神经、淋巴结和肾脏；在比格犬的毒性靶器官包括肺脏、皮肤、淋巴结和肝脏。洛拉替尼在临床上的主要不良反应包括肝毒性、中枢神经系统疾病、心脏毒性、肺毒性、胃肠道毒性、感染等。未见关于肾毒性的相关报道[25]。 4 达可替尼（商品名：多泽润） 2018年获批上市，用于EGFR 19号外显子缺失突变或 21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗。达可替尼是人表皮生长因子受体家族（EGFR/HER1、HER2和HER4）和某些EGFR突变体（19号外显子缺失或21号外显子L858R 置换突变）激酶活性的不可逆抑制剂。临床上的推荐使用剂量是45mg·d-1。 达可替尼临床前研究中大鼠毒性反应主要限于高剂量，表现为肾脏上皮萎缩、肾小管萎缩和坏死，前列腺切片减少，以及可能继发于皮肤病变的全身炎症。比格犬毒性反应主要包括结膜炎、红斑、肾上腺组织病理学空泡化、下颌唾液腺萎缩和可能继发于结膜炎的全身性炎症。达可替尼临床不良反应主要包括胃肠道异常、皮肤和皮下组织异常、代谢和营养异常、呼吸系统异常等。血肌酐升高，相对于基线变化的所有级别发生率为24%，从基线到3级或4级的变化发生率为0，未见其他肾功能异常的报道[26]。达克替尼临床前研究中大鼠出现肾功能异常，临床上未出现肾功能异常。 5 恩曲替尼（商品名：罗圣全） 恩曲替尼是一种原肌球蛋白RTK（TRKA、TRKB、TRKC）、ROS1和ALK的抑制剂。 恩曲替尼临床前安全性考察中，未见关于肾毒性相关结果。恩曲替尼临床上不良反应包括感染、血液病、胃肠道系统疾病、肝胆系统疾病等。其中，所有级别血肌酐升高发生率为25.4%，≥3级发生率为0.6%；尿潴留发生率为10.9%，≥3级发生率为0.6%[27]。 6 恩沙替尼（商品名：贝美纳） 用于ALK阳性的局部晚期或转移性的NSCLC患者的治疗，临床推荐使用剂量是225mg·d-1。恩沙替尼临床前主要毒性靶器官是皮肤。恩沙替尼临床常见不良反应包括皮肤疾病、胃肠道系统疾病、全身性疾病等。肾功能异常的发生率较低，接受恩沙替尼治疗的患者可发生肾功能检查异常和肾脏疾病。恩沙替尼临床研究中，225mg剂量组460例患者中，有13.7%患者发生血肌酐升高、0.2%患者肌酐清除率下降、0.9%患者出现肾损害，未发生严重程度3级或以上的肾功能检查异常或肾脏及泌尿系统疾病，低于1%的患者由于肌酐升高、急性肾损伤和肾损害的原因中断给药或下调剂量，未发生因肾毒性导致的永久停药[28]。 7 伏美替尼（商品名：艾弗沙） 2021年获批用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。伏美替尼临床前安全性评价未见肾毒性。伏美替尼临床上常见的不良反应包括皮肤及皮下组织疾病、胃肠系统疾病等，所有级别蛋白尿发生率为9.4%，3~4级发生率为0%。所有级别血肌酐升高发生率为9.2%，3~4级发生率为0[29]。 8 舒沃替尼（商品名：舒沃哲） 2023年获批用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC的成人患者。未见舒沃替尼临床前毒性相关报道。舒沃替尼在临床上所有级别血肌酐升高发生率为27%，3~4级发生率为0。所有级别尿蛋白发生率为10.3%，3~4级发生率为0[30]。 9 瑞普替尼（商品名：奥凯乐） 2023年获批用于局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC成人患者的治疗，临床推荐使用剂量是160mg·d-1。瑞普替尼临床前安全性评价未发现肾毒性。瑞普替尼在临床上的常见不良反应包括头晕、周围神经病变、便秘、呼吸困难、共济失调、疲劳、认知障碍和肌肉无力等。未见肾毒性相关报道[31]。 10 安奈克替尼（商品名：安柏尼） 2024年获批用于ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。临床推荐使用剂量是每次300mg，每日2次。安奈克替尼的临床前安全性评价结果未披露，临床未见≥3级肾毒性相关不良反应[32]。 11 他雷替尼（商品名：达伯乐） 2024年获批上市用于ROS1阳性的局部晚期或者转移性NSCLC的治疗。临床推荐使用剂量为600mg·d-1。他雷替尼临床前安全性评价结果未披露，临床不良反应主要包括胃肠道系统疾病和神经系统疾病等，未见严重肾毒性相关报道[33]。 12 利厄替尼（商品名：奥壹新） 2025年获批上市用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。目前利厄替尼公开的临床前和临床安全性数据较少，临床上肾毒性不是常见不良反应[34]。 综合分析显示，12种多靶点抑制剂的肾毒性特征复杂多样。布格替尼、洛拉替尼与达可替尼的临床前研究提示明确肾毒性，但未在临床应用中观察到，表现出不一致性。瑞普替尼、恩沙替尼、他雷替尼、恩曲替尼、伏美替尼和舒沃替尼则在临床前与临床层面均未显示肾毒性。值得注意的是，安罗替尼在临床前与临床均提示可能存在肾毒性风险。此外，安奈克替尼与利厄替尼则因缺乏充分的临床前数据，其肾脏安全性仍有待进一步评估。 管理策略 针对TKIs在临床前和临床阶段发生的肾毒性，本文从三个层面提出相应的管理策略。 1 优化临床前肾毒性评价模型 尽管整体动物实验在当前的药物开发中仍难以被完全取代，但优化临床前肾毒性评价手段已成为重要趋势。其核心目标在于减少动物使用数量、优化必要的动物实验方法，并寻求替代方案。目前，多种创新技术正被开发与应用，例如微生理系统、定量构效关系计算机模型，这些新方法有望构建更精准的人类风险预测模型，从而改进药物开发方案，特别是对药物性肾损伤的评估[35]。 2 慎重解读血肌酐升高 给药后肌酐升高，可能是由于药物本身的药理作用或检测干扰，导致血液中的肌酐检测值升高，并不意味着肾脏的滤过功能真正出现了损伤。管理措施如下：（1）观察临床表现，肌酐假性升高通常没有其他肾功能受损的表现，如尿量减少、水肿。如果未发生其他临床表现，可暂时不停药或者调整剂量。（2）综合查看其他实验室指标，胱抑素C和尿素氮是否发生变化，若无变化，可视为肌酐假性增高。（3）尿液检查，观察尿量变化、尿蛋白及24h尿蛋白。（4）如果只是血肌酐升高，查看药物是否会抑制肾脏OCT2，MATE1和MATE2K。如果药物是上述转运体的抑制剂，可部分解释血肌酐升高原因与直接的肾毒性无关。 3 临床对潜在肾毒性进行主动检测 主动检测有助于及时发现问题并在整个临床项目中提升患者安全性[7]：（1）根据研究药物所处的开发阶段以及目标患者群体的风险状况，监测要求从“基础监测”到“观察性监测”再到“强化监测”不等。（2）建议进行药动学样本的采集，特别是出现肾脏不良事件时，以确定肾毒性是否与药物暴露水平相关。在剂量调整后，或存在其他可能增加肾毒性风险的因素时，也建议进行药动学采样。（3）建议在早期临床研究中，前瞻性采集并储存额外的血浆和尿液样本，以便团队在后期能够进行遗传学和生物标志物评估。（4）额外的实验室和临床评估（例如评估患者的血流动力学状态）可以提供关于肾功能特定方面的信息，例如电解质或水失衡的肾脏性病因。 总结与展望 本综述系统梳理了2015─2025年获批的25种NSCLC靶向治疗药物TKIs的肾脏安全性特征。结果显示，多数TKIs在临床应用中未提示显著肾毒性风险，但以下三类情况需予以特别关注：（1）真实肾损伤风险。以安罗替尼为代表的VEGFR多靶点抑制剂，可能引发真实肾功能损害。临床建议肾功能不全患者在医师指导下慎用，并密切监测。如尿常规连续两次提示尿蛋白≥++，应进行24 h尿蛋白定量检测，并根据不良反应级别采取暂停用药、剂量调整或永久停药等措施。（2）肌酐假性升高。特泊替尼、卡马替尼等药物因抑制肾小管OCT2/MATE转运体，可导致血肌酐升高，但不伴实际肾功能损伤。临床中应审慎解读基于血肌酐的估算肾小球滤过率。如出现血肌酐上升，建议进一步评估以排除真实肾损伤。（3）临床前与临床不一致性。布格替尼等在大鼠模型中显示肾毒性，但临床未重现，提示种属差异的局限性。 临床前与临床试验在肾毒性评价结果上的一致性受多种因素影响。对于特定肾毒性病理机制具有高度保守性的药物，其动物模型与人体试验结果可能表现出较高的一致性。例如，顺铂肾毒性的主要机制是介导氧化应激并引起细胞氧化损伤，其临床前试验与临床观察到的肾毒性结果就保持一致[36]。临床前与临床肾毒性评价结果不一致，可能原因有：（1）种属依赖性肾生理差异[37]。法规要求良好实验室规范（good laboratory practice）毒理学研究通常需要在两种哺乳动物（一种啮齿类，如大鼠或小鼠；一种非啮齿类，如犬或猴）中进行。不同物种之间肾小球滤过率、浓缩能力和酸碱平衡的差异使得将实验室动物毒性数据转化为人类临床经验较为困难。肾脏转运蛋白、肾外源性代谢和肾血流成熟度的种属依赖性差异可能对药物的毒性谱产生影响。（2）种属依赖性代谢酶差异[38]。CYP3A4是人类最重要的药物代谢酶，不仅存在于肝脏，还广泛存在于胃肠道，以及肺、肾等组织。在小鼠的CYP3A同工酶中，CYP3A11与人类CYP3A4最为相似，在成年小鼠的肝脏和小肠中均有表达。大鼠有多种CYP3A同工酶，但大鼠并不是研究人类CYP3A4 （尤其是其诱导和特定药物代谢）的理想模型，代谢性质差异很大，且雌雄个体代谢酶表达差异大，而人体CYP3A4性别差异并不大。人类的CYP3A4与犬的CYP3A12之间存在功能上的平行性或相似性，但是犬代谢酶系相对简单，且主要表达在肝脏。食蟹猴是研究人类CYP3A4功能和药物代谢的最佳动物模型之一，因为其CYP3A8在序列和整体功能上与人类CYP3A4有93%相似[39]。（3）种属依赖性转运体差异[40]。临床和临床前研究物种在与药物分布相关的器官（即肠道、肝脏和肾脏）中的转运体mRNA表达、蛋白质丰度和活性方面的差异仍然是导致异速缩放效果不佳的主要原因，除了多药耐药蛋白1、OCT3和OCTN1外，19种膜转运体在临床前物种中的丰度均高于人类，转运体蛋白表达量存在明显的种属差异。 本综述也存在一定的局限性。首先，主要聚焦于近十年内的上市的TKIs，可能未充分涵盖更早期上市但具有重要参考价值的药物。其次，部分药物的临床前肾毒性研究数据尚未公开发表，可能导致相关信息的整合不够全面，对某些潜在毒性机制的分析存在一定局限。未来随着更多研究结果的披露和长期毒理数据的积累，相关结论有望得到进一步完善和验证。 参考文献 详见《中国新药与临床杂志》, 2026年7月，第45卷第7期 免责声明 本公众号发布的文章均为促进制药界同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。 文章内容为作者观点，不代表本公众号立场。 文章搜索 本公众号开通往期文章任意搜功能啦 在公众号菜单栏中输入“搜索”，即可搜索往期微信内容 封面图片来源于：https://pixabay.com/zh/

iNature NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎症小体异常活化参与多种人类炎症性疾病发病过程。目前已有多款 NLRP3 炎症小体抑制剂问世，但尚无相关药物获批临床应用。 2026年5月19日，遂宁市中心医院周游、Zhang Aijie共同通讯在Advanced Science（IF=14.1）在线发表题为“Ciclopirox Olamine Inhibits the NLRP3 Inflammasome to Alleviate Inflammatory Diseases”的研究论文。研究发现FDA批准的抗真菌药物环吡酮胺（CPX）可作为新型NLRP3炎症小体抑制剂。CPX可特异性阻断NLRP3炎症小体活化，对AIM2、NLRC4、Pyrin、NLRP1及NLRP6炎症小体均无抑制作用。 机制上，CPX通过抑制NLRP3寡聚化，直接阻碍炎症小体组装。CPX可结合NLRP3的NACHT结构域Y381位点，降低NLRP3三磷酸腺苷酶活性，进而抑制其寡聚化进程。动物实验表明，CPX对脓毒症、结肠炎及代谢紊乱小鼠模型均具备显著治疗效果。离体实验证实，CPX对健康人群与痛风患者来源细胞同样存在药理活性。综上，CPX可有效抑制NLRP3炎症小体，有望用于治疗各类NLRP3炎症小体相关疾病。 受到刺激后，各组分发生寡聚化并形成复合物，激活 NLRP3 炎症小体，促使 caspase-1 活化，进而成熟释放 IL-1β 与 IL-18，并诱导焦孔素 D（GSDMD）介导的细胞死亡。不同于其他免疫感受器蛋白，NLRP3 炎症小体可识别多种生物信号，信号来源涵盖病原体、机体自身及外界环境。因此 NLRP3 炎症小体异常活化参与多种人类疾病进程。大量研究证实，抑制 NLRP3 炎症小体是治疗此类疾病的可行方向。 为研发NLRP3炎症小体抑制策略，科研人员开发多款靶向其组成蛋白的小分子抑制剂。NLRP3炎症小体组装关键促进因子NEK7也成为药物靶点，恩曲替尼、甘草查尔酮B均可通过该靶点抑制炎症小体活化。作为炎症小体活化下游效应介质，GSDMD同样被用于药物研发，NU6300、富马酸二甲酯可借此治疗相关疾病。目前部分抑制剂临床试验宣告失败，其余仍处于漫长临床前研究阶段，暂无NLRP3炎症小体抑制剂获批上市，研发高效、特异性强且安全的抑制剂仍十分迫切。 对已完成基础研究、临床研究及获批上市的药物进行老药新用，能够加快候选药物从实验室走向临床应用。挖掘美国食品药品监督管理局（FDA）获批药物的全新药理作用，可快速研发高效安全的炎症疾病治疗药物。环吡酮胺（CPX）属于羟基吡啶酮衍生物，作为抗真菌药物早已获得FDA批准上市。该药物还具备其他药理活性，可通过调控细胞重编程、诱导癌细胞凋亡发挥显著抗肿瘤作用，对晚期血液系统恶性肿瘤也具备生物学疗效。CPX能够诱导铁蛋白自噬、减少囊肿数量，改善多囊肾病，也可缓解缺血性脑卒中引发的炎症反应。该药安全性高，患者耐受性良好，每日口服剂量达40毫克每平方米体表面积时，也未出现蓄积毒性。但CPX能否抑制NLRP3炎症小体活化、治疗相关疾病尚不明确。 图形摘要（图源自Advanced Science ） 本研究对190种FDA获批药物开展筛选，证实CPX是强效且特异性的NLRP3炎症小体拮抗剂。机制上，CPX直接结合NLRP3蛋白NACHT结构域的Y381位点，阻断蛋白寡聚化，阻碍炎症小体组装与完全活化。动物模型实验显示，CPX对脓毒症、结肠炎、代谢紊乱均具备保护作用，有望用于治疗NLRP3炎症小体相关疾病。 参考消息： https://doi.org/10.1002/advs.75704