降脂药物的“靶点战争”:从单点狙击到多路合围
胡宏照
半个多世纪以来,人类与高血脂的较量从未停歇。如果说早期的降脂治疗像一把“单发步枪”,那么今天,我们手中的武器已经发展成为一支覆盖多个作战方向的“导弹部队”——每一种药物都精准瞄准胆固醇代谢通路上的不同靶点,从“单点狙击”走向了“多路合围”。
一、基石地位不可撼动:他汀与它的“战友”们
降脂治疗的故事,要从他汀类药物说起。作为降胆固醇治疗的基石,他汀通过抑制肝脏胆固醇合成的“限速酶”——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMGCR),从源头阻断胆固醇的生成。全球数亿患者因此获益,其心血管保护作用已被大量循证医学证据证实。
然而,他汀并非万能。部分患者即使接受强化治疗,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)仍无法达标;另有相当比例的患者因肌肉疼痛等不良反应而无法耐受。正是这些“未被满足的临床需求”,催生了降脂药物研发的“靶点军备竞赛”。
在他汀的“同一条战线”上,贝哌地酸(Bempedoic Acid)应运而生。它抑制的是胆固醇合成通路上游的另一个酶——三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶(ACLY)。由于贝哌地酸在肝脏中被激活而肌肉中不被激活,它为他汀不耐受的患者提供了重要的替代选择。2025年欧洲心脏病学会(ESC)指南更新中,贝哌地酸获得了更强有力的推荐;2025年美国临床内分泌学会(AACE)指南也建议,对于他汀不耐受且患有动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)或风险增加的患者,在常规治疗基础上使用贝哌地酸。
二、从源头到肠道:全面封锁胆固醇的“来路”
如果说他汀和贝哌地酸是切断胆固醇的“内源性生产”,那么依折麦布则是堵住胆固醇的“外源性进口”。它通过阻断肠道胆固醇转运蛋白尼曼-匹克C1样1(NPC1L1),减少肠道对胆固醇的吸收。近年来研究发现,中等强度他汀联合依折麦布在降低LDL-C方面与高强度他汀单药疗效相当,且肌肉症状更少——这种“联合用药、取长补短”的策略,正在成为临床新趋势。
三、PCSK9:降脂领域最耀眼的“明星靶点”
如果说他汀是降脂治疗的“1.0时代”,那么PCSK9抑制剂的问世则开启了“2.0时代”。PCSK9蛋白会与低密度脂蛋白受体(LDLR)结合并促进其降解;抑制PCSK9,就能让更多LDLR“重返工作岗位”,高效清除血液中的LDL-C。
目前,针对PCSK9这一靶点的“武器库”已相当丰富。第一类是PCSK9单克隆抗体,如依洛尤单抗等,通常可降低LDL-C约50%-60%。第二类是小干扰RNA(siRNA)药物英克司兰(Inclisiran),它靶向PCSK9的信使RNA(mRNA),从基因表达层面“静默”PCSK9的合成。2026年1月,英克司兰在中国获批单药治疗新适应症;中国多中心3期研究显示,英克司兰单药可使LDL-C降低47.5%,且每年仅需两次注射。全球已有超过36万人/年受益于英克司兰的治疗。
第三类是更新一代的PCSK9抑制剂,如莱达西贝普(Lerodalcibep,乐瑞泊®),这是一种新型第三代小分子重组融合蛋白。2025年12月已获美国FDA批准;中国Ⅲ期临床试验显示,每月一次注射可使LDL-C降幅达65.9%,超过94%的患者血脂达标。该药的上市申请已于2026年6月获中国国家药监局受理。
最具颠覆性的是第四类——口服PCSK9抑制剂。2026年7月16日,默沙东的恩利西肽(Enlicitide,商品名Lipfendra)获美国FDA批准上市,成为全球首款口服PCSK9抑制剂。临床研究显示,24周时LDL-C下降达57.1%。2026年7月9日,该药已在中国提交上市申请。从每年两次注射到每日一片口服,治疗门槛正在被一步步降低。
四、更多新靶点:降脂治疗的“第三战场”
在PCSK9之外,更多新兴靶点正在开辟新的“战场”。
ANGPTL3抑制剂是其中的佼佼者。血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)仅在肝脏产生,会抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)活性,减少富含甘油三酯脂蛋白的清除。抑制ANGPTL3降低LDL-C不依赖于LDL受体活性——这对于LDL受体功能几乎丧失的纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)患者意义重大。依维那单抗(Evinacumab)可使HoFH患者的LDL-C降低约50%。中国药企也在积极布局——石药集团的SYH2070注射液是国内首款中美双批的ANGPTL3 siRNA药物。
在脂蛋白(a) 领域,靶向LPA mRNA的siRNA药物(如Olpasiran、Lepodisiran等)可将Lp(a)水平降低超过90%。大睿生物研发的RN5681更是全球首款同时靶向PCSK9和LPA的双靶点siRNA。此外,CETP抑制剂奥比塞曲匹(Obicetrapib)在3期临床试验中也显示出良好的降脂效果。
五、未来已来:降脂治疗的新时代
从20世纪80年代他汀的诞生,到今天siRNA、口服多肽、双靶点药物等前沿疗法的涌现,降脂治疗已经从一个“单靶点、单一机制”的时代,迈入了“多靶点、多机制、精准化、个体化”的全新阶段。我们有理由相信,随着这些创新药物的不断问世和普及,越来越多的血脂异常患者将获得更有效、更便捷、更安全的治疗选择,心血管疾病的防线也将因此变得更加牢固。
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免责声明
本文仅供医学科普参考,不构成任何医疗建议。文中所涉及的药物信息基于公开的临床研究数据,具体用药方案请务必遵医嘱。不同患者的病情存在个体差异,治疗方案应在专业医生指导下制定。
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参考资料
1. 胥洋副研究员团队. 他汀类药物对痴呆发病的治疗效应异质性研究[J]. 北京大学医学部, 2026.
2. 他汀联合依折麦布代谢改善作用和安全性均优于高强度他汀单药[J]. 美国心脏协会杂志, 2026.
3. 2025 AACE成人血脂异常管理指南
4. EHJ综述:新兴降脂靶点及前沿药物研发[J]. European Heart Journal, 2026.
5. VICTORION-Mono China研究:英克司兰单药治疗中国ASCVD低中危人群
6. 乐瑞泊®中国Ⅲ期临床试验结果. ACC 2026.
7. 默沙东恩利西肽片上市申请获NMPA受理
8. FDA Approves First Oral PCSK9 Inhibitor Lipfendra (enlicitide). FDA, 2026.
9. 石药集团SYH2070注射液获中美临床批准
10. 大睿生物RN5681双靶点PCSK9-LPA siRNA进入临床
11. Obicetrapib Phase 3 Trials BROADWAY and TANDEM[J]. NEJM, 2025.
12. LPA-Targeted siRNAs Lower Lp(a) by Over 90%: A Meta-Analysis[J]. Circulation, 2025.