Ipilimumab

在实验室里，它是近乎完美的靶点：一只抗 GITR 抗体（DTA-1），单药就能让多种移植瘤小鼠的肿瘤完全消退，与 PD-1 联用更是“锦上添花”。作用机制也无可挑剔——一边激活杀伤性 T 细胞，一边清除调节性 T 细胞，一石二鸟。 但在临床上，这个靶点已经“哑火”了整整十六年。 自 2010 年首个 GITR 激动剂 TRX518 进入临床以来，全球先后有 10 余款 GITR 靶向药物进入人体试验：安进的 AMG-228、百时美施贵宝的 BMS-986156、默沙东的 MK-1248/MK-4166、诺华的 GWN323、再生元的 REGN6569、阿斯利康的 MEDI1873……它们的安全性都不错，免疫学效应也测得到——循环和肿瘤内的调节性 T 细胞确实减少了。但疗效几乎全线平平。到 2024 年前后，这个赛道已基本被大药企战略放弃。 为什么小鼠里“封神”的靶点，在人体里十年翻车？ 8 月 5 日，以色列魏茨曼科学研究所在 Nature Cancer发表研究，给出了一个可能改写答案的方向：问题可能不在“靶点”本身，而在抗体手里那把“钥匙”——Fc 段。通过 Fc 蛋白工程与糖基工程改造，团队让一把“钝钥匙”变成了“万能钥匙”，并意外发现了一条全新的抗肿瘤机制：CD4⁺ T 细胞与树突状细胞的“双向奔赴”。01. GITR：一枚“双面开关”，理论上无可挑剔 GITR（糖皮质激素诱导的 TNF 受体相关蛋白，glucocorticoid-induced TNFR-related protein），属于 TNFR 超家族——和它同门的，还有大名鼎鼎的 4-1BB（CD137）、OX40（CD134）、CD40。这是一个专门“给 T 细胞发信号”的受体家族，是免疫系统从“静息”切换到“开火”状态的共刺激开关。 GITR 的特别之处在于它的表达谱，堪称“精准制导”： • 效应 T 细胞（CD4⁺ 和 CD8⁺）：静息时几乎不表达，一旦被抗原激活，GITR 迅速上调，它是 T 细胞“刚刚上战场”的标志；  • 调节性 T 细胞（Treg）：组成性高表达——无论静息还是活化，Treg 表面都密密麻麻地布满 GITR；  • NK 细胞、中性粒细胞等也有一定表达。 而它的配体 GITRL，则主要表达在抗原呈递细胞（树突状细胞、巨噬细胞、B 细胞）和内皮细胞上——也就是说，当 T 细胞在肿瘤里“遇见”抗原呈递细胞时，这对受体-配体就会“接头”，点燃共刺激信号。 信号通路同样经典：GITR 被交联激活后，通过招募 TRAF 家族衔接蛋白（TRAF1/2/3/5），激活 NF-κB 与 MAPK 信号轴，最终驱动效应 T 细胞增殖、分泌 IL-2 和 IFN-γ、上调 CD25——给 T 细胞“加满油”。 对 Treg： 功能层面：GITR 信号直接削弱 Treg 的免疫抑制功能（下调 Foxp3 相关抑制程序）； 存活层面：激活的 Treg 表面 GITR 高表达，成了“靶子”——抗体结合后可通过 ADCC（抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用）将其清除。 效应 T 细胞加油 + Treg 拆台，这正是 GITR 激动剂在临床前模型里无往不利的根本原因。理论上，它应该成为 PD-1 之后的下一个爆款。02. 十六年翻车史：12 款药物，为什么全军“哑火”？ 从 2010 年 TRX518 算起，全球进入临床的 GITR 激动剂超过 10 款，横跨几乎所有大型跨国药企： 药物 开发方 状态 TRX518 Tolerx / Leap 最早进入临床（2010），单药及联合探索 AMG-228 安进 I 期单药，疗效有限 BMS-986156 百时美施贵宝 I/II 期，联合伊匹木单抗/纳武利尤单抗 MK-1248 / MK-4166 默沙东 I 期，联合帕博利珠单抗 GWN323 诺华 I 期，单药及联合 PDR001 INCAGN01876 Incyte I/II 期，联合纳武利尤单抗/伊匹木单抗 REGN6569 再生元 I 期，联合西米普利单抗 ASP1951 安斯泰来 I 期，联合帕博利珠单抗 MEDI1873 阿斯利康 I 期 OMP-336B11 OncoMed I 期 结果高度一致：耐受性良好、免疫学活性可测（Treg 确实减少了）、但客观缓解率普遍徘徊在个位数，单药几乎看不到肿瘤退缩。 究其原因，指向三个层面： 其一，受体聚集（clustering）信号不足。TNFR 超家族受体的激活，依赖受体在细胞膜上的多聚交联（clustering）——单个抗体结合远远不够，需要多个受体被“拉拢”到一起，才能有效招募 TRAF、点燃 NF-κB。GITR 激动剂要想起效，需要借助 Fc 段与 Fcγ 受体（FcγR）的结合，在细胞表面“搭桥”实现交联。而很多早期 GITR 抗体恰恰在 Fc 设计上“随意”了——有的选了清除型 Fc，有的 FcγR 结合太弱，导致交联不足、信号微弱。2022 年一篇 Nature Cancer文章（抗 PD-1–GITR-L 双特异抗体）就直言：人体内 GITR 激动剂疗效有限，“可能归因于次优的受体聚集信号”。 其二，人鼠差异被低估。DTA-1 在小鼠里的“神效”建立在鼠源 GITR 通路之上；而人类 GITR 的表达水平、Treg 上受体密度、FcγR 系统（人类 FcγR 家族比小鼠更复杂）都存在差异。小鼠里的机制，不能想当然平移到人。 其三，临床策略“生不逢时”。多数 GITR 药物进入的是免疫治疗难治、多线治疗后的晚期患者——肿瘤负荷大、微环境深度抑制，“加满油的 T 细胞”也冲不进去。在最难的人群里测试最强的机制，结果可想而知。03. 新研究：把 Fc 段从“钝钥匙”磨成“万能钥匙” 正是基于“交联不足”这个核心怀疑，魏茨曼团队做了一件看起来“笨”、但极其系统的事：把抗 GITR 人源抗体的 Fc 段，当作一个独立的“可调模块”来重新设计。 他们用两种工程手段，系统性改造了抗体 Fc 段与 FcγR 的互作谱： • Fc 蛋白工程：通过氨基酸点突变，调整 Fc 对不同 FcγR 亚型（FcγRI、FcγRIIa/b、FcγRIIIa）的亲和力——有的突变增强“激活型”受体结合，有的削弱“抑制型”受体（FcγRIIb）结合； • 糖基工程：改造 Fc 段 N 连接糖链（如去岩藻糖化，afucosylation），显著增强 Fc 与 FcγRIIIa 的亲和力——这是单抗工程领域已被验证的“增强 ADCC”的标准操作。 然后，他们在人源化小鼠（移植了人免疫系统的小鼠）中对这批 Fc 变体逐一“验货”，找到了一个最优的 Fc 优化人 IgG 骨架。结果显示： 更彻底的 Treg 清除。优化的 Fc 增强了 ADCC/ADCP（抗体依赖性细胞吞噬作用），肿瘤微环境里的 Treg（GITR 高表达）被更高效地清除——“拆刹车”更狠了。 更强的受体交联与 T 细胞激活。优化的 Fc 与 FcγR 结合增强，在效应 T 细胞表面实现了更充分的 GITR 聚集，NF-κB 信号点燃更旺——“加油门”更足了。 CD4⁺ T 细胞与树突状细胞的“双向奔赴”（意外之喜）。这是整项研究最精彩的发现。团队观察到，Fc 优化的 GITR 抗体不仅作用于 T 细胞，还通过 FcγR 把 CD4⁺ T 细胞和树突状细胞（DC）“拉”到一起，形成一种相互激活的 crosstalk。 CD4⁺ T 细胞直接“下场杀敌”。传统观念里，CD4⁺ T 细胞是“辅助兵”，主要靠分泌细胞因子帮 CD8⁺ T 细胞；但在这套 Fc 优化方案下，CD4⁺ T 细胞被激活出直接的细胞毒性，自己就能杀伤肿瘤。 结果就是：Treg 被清、CD4 变杀手、DC 被唤醒、CD8 被放大——四管齐下，抗肿瘤疗效在人源化小鼠中显著优于未经 Fc 优化的亲本抗体。04. 更大的图景：Fc 工程正在“复活”一整类靶点 这篇研究的意义，远超“又优化了一个抗体”。它指向肿瘤免疫治疗的一个深层范式转变：在激动型抗体的世界里，Fc 段不是“配件”，而是“发动机”。 回看 TNFR 超家族靶点的整体处境，GITR 的遭遇并非孤例： • 4-1BB（CD137）：全球首个 4-1BB 激动剂 urelumab 因肝毒性（Fc 过度交联导致系统性免疫激活）折戟；后来者 utomilumab 虽然安全了，但疗效平平——“Fc 太强伤肝、Fc 太弱无效”，这个平衡难题至今未解；  • OX40：多个 OX40 激动剂单药临床失败，同样被认为与受体交联策略不佳有关；  • CD40：需要 Fc 交联才能激活，历史上因毒性反复调整。 换句话说，“怎么递送信号”和“递送什么信号”同样重要——甚至更难。GITR 这篇研究给出的答案，是通过精准的 Fc 工程化，把免疫激活“定位”在肿瘤微环境里：Treg 清除和 CD4-DC 互作都依赖 FcγR 桥接，而肿瘤微环境恰好富集表达 FcγR 的髓系细胞（巨噬细胞、DC），这等于给免疫激活装上了“肿瘤定位器”。 这也解释了为什么 2022 年那篇 Nature Cancer走的是另一条路——抗 PD-1–GITR-L 双特异抗体：用 PD-1 把 GITR 配体“拽”到 PD-1⁺ 的肿瘤反应性 T 细胞上，实现不依赖 FcγR 的 GITR 聚集。两条路线殊途同归，都是在对“聚集信号”做文章——区别只是“谁来搭桥”：FcγR 桥，还是 PD-1 桥。GITR 这个靶点，正在被工程化思维彻底重新定义。05. 人源化小鼠 ≠ 患者 第一，人源化小鼠的“仿真度”有限。移植了人免疫系统的小鼠，其 T 细胞发育、FcγR 表达谱、肿瘤微环境构成，都与真实患者存在显著差距。小鼠里“四管齐下”的疗效，能否在患者身上复现，是未知数——GITR 赛道过去十六年的教训，恰恰就是“小鼠越好、临床越惨”。 第二，FcγR 多态性是天然的“个体差异炸弹”。人类 FcγR 基因存在广泛的多态性——比如 FCGR3A 的 V158F 和 FCGR2A 的 H131R 位点，直接影响抗体与 FcγR 的结合亲和力，进而影响 ADCC 强度。临床上，利妥昔单抗等已证实疗效受 FcγR 基因型影响。这意味着：同一个 Fc 优化抗体，在不同基因型患者身上，可能是“神药”和“安慰剂”的差别。未来的临床试验必须把 FcγR 基因型纳入患者分层。 第三，毒性风险如影随形。4-1BB 的肝毒性殷鉴不远——Fc 增强是一把双刃剑：交联过头，可能引发全身性免疫过度激活、细胞因子风暴、肝脏损伤。如何在“肿瘤内激活”和“全身激活”之间找到安全窗口，是临床转化绕不开的考题。 换句话说：这把“万能钥匙”能不能打开患者之门，还需要严格的 I 期剂量探索、生物标志物驱动的人群选择，以及多癌种验证。它更像一次“技术路线纠偏”——证明 Fc 工程化值得被严肃对待，而不是“GITR 已经成药”。06. 类器官：检验“免疫激动剂”的新一代试验场 从产业视角看，这类研究的价值还在于提示了一个更紧迫的问题：如何在一款免疫激动剂进入人体之前，就把它“试”得更准？ GITR 十六年翻车史的教训之一，是临床前模型（小鼠同源肿瘤模型）与人体疗效的脱节。而患者来源的类器官-免疫共培养技术，正在成为弥补这一鸿沟的候选工具： 其一，人源化“疗效试纸”。将患者的肿瘤类器官与患者自身的免疫细胞（外周血单个核细胞、肿瘤浸润淋巴细胞）共培养，可以在体外重建“患者版”的肿瘤免疫微环境——直接测试 Fc 优化的 GITR 激动剂（或其他免疫激动剂）能否：清除 Treg、激活 CD4/CD8、诱导肿瘤杀伤。这比小鼠模型更贴近“这位患者”的真实生物学。 其二，FcγR 个体差异的体外分层。既然 FcγR 基因型影响 ADCC，那么把不同基因型供者的免疫细胞与同一患者肿瘤类器官配对共培养，可以在体外直接量化“这位患者能获得多强的 ADCC/ADCP”——为临床入组提供功能学证据，而不是只靠基因型推断。 其三，联合方案的“排列组合实验室”。免疫激动剂几乎不会单药上市，总要和 PD-1、CTLA-4、化疗、放疗联用。类器官-免疫共培养平台可以高通量比较多种联合方案在同一患者模型上的杀伤差异，为新药研发的联合开发策略提供数据支撑——这正是 GITR 这类“机制复杂、组合众多”的免疫激动剂最需要的临床前工具。 科途医学长期构建的，正是这套“患者来源”的底层能力：以患者来源的肿瘤类器官疾病模型为核心，覆盖胰腺癌、胃癌、肺癌、结直肠癌等主要瘤种，提供药敏检测、耐药机制解析、类器官-免疫共培养评价、PDOX/PDX 体内模型验证等一体化服务——让“免疫激动剂该不该用、和谁联用、哪位患者能用”，在进入人体之前就有更接近真相的答案。平台累计服务新药研发客户 70 余家、测试新药实体 600 余个、支持 IND 申报超 36 项。结语 GITR 的十六年，是肿瘤免疫领域一堂昂贵的课：一个机制上完美的靶点，可能因为一把“钝钥匙”（Fc 段）而十年空转；而工程化思维的介入，能让同一个靶点焕然一新。 魏茨曼团队这篇 Nature Cancer的价值，不在于“GITR 又行了”，而在于它给出了一个可复用的方法论：用 Fc 蛋白工程 + 糖基工程，把 TNFR 超家族激动剂的“信号递送”从粗放变成精准，甚至解锁全新的细胞互作机制（CD4-DC crosstalk）。 这盏灯，照亮的可能不止 GITR——4-1BB、OX40、CD40 这些“同门师兄弟”，或许都值得用同一套方法重做一遍。 而对于整个行业，教训始终如一：在把小鼠里的“神药”送进人体之前，请先用更接近人的模型，把它试得再仔细一点。参考文献 Avraham Y, Barth N, Yair Bar-On T, et al. Fc-optimized GITR antibody enhances a CD4 T cell–dendritic cell crosstalk to promote antitumor immunity. Nature Cancer, 2026-08-05. Sarah Chan, et al. An anti-PD-1–GITR-L bispecific agonist induces GITR clustering-mediated T cell activation for cancer immunotherapy. Nature Cancer, 2022. Mar; 3(3): 337-354. Davar D, Zappasodi R. Targeting GITR in cancer immunotherapy - there is no perfect knowledge. Oncotarget. 2023 Jun 19;14:614-621.

New coverage extends RaDaR ST to patients with advanced cancer on immunotherapy, expanding MRD testing across the cancer care continuum FORT MYERS, Fla.--(BUSINESS WIRE)-- NeoGenomics, Inc. (NASDAQ: NEO) , a leading provider of oncology diagnostic solutions that enable precision medicine, announced that its RaDaR ® ST molecular residual disease (MRD) assay has received expanded coverage from the Centers for Medicare & Medicaid Services' (CMS) Molecular Diagnostic Services Program (MolDX) to include immunotherapy monitoring for patients with late-stage solid tumors. Medicare coverage for RaDaR ST now includes monitoring of response to immune-checkpoint inhibitor therapy in patients with late-stage solid tumors. 1 This is the third Medicare-covered indication for RaDaR ST, which also includes HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma and a subset of hormone receptor-positive (HR+), HER2-negative breast cancer. NeoGenomics also has two additional RaDaR ST submissions pending with MolDX. Immunotherapy is now standard treatment across numerous common solid tumors, including lung cancer, melanoma, bladder cancer, and renal cell carcinoma, often continuing for years. However, imaging alone often cannot reliably distinguish true response from early treatment-related inflammatory changes, complicating decisions about whether to continue, adjust, or stop therapy. Longitudinal molecular testing over the course of treatment may help identify early signs of progression that might otherwise be missed and clarify response in the context of pseudoprogression (inflammation present on imaging) that can occur in treatment with immunotherapy. In lung cancer and melanoma alone, immunotherapy accounts for an estimated 55% and 70% of treated cases, respectively, underscoring how many patients could benefit from better tools to track how they are responding. 2 Evidence for RaDaR ST in the immunotherapy setting has been demonstrated across multiple studies, including melanoma, head and neck, breast, and bladder cancers. 3-6 In advanced head and neck cancer treated with immune checkpoint blockade, ctDNA dynamics tracked with survival and response to treatment. 6 “We view this coverage determination as a cornerstone of our launch of RaDaR ST,” said Tony Zook, CEO of NeoGenomics. “As immunotherapy continues to reshape solid tumor treatment, clinicians want more dynamic tools to evaluate how patients are responding over time. Personalized MRD testing delivers longitudinal molecular insights that complement traditional assessment methods throughout the patient's treatment journey. This coverage marks a critical milestone in expanding access to RaDaR ST in a large and growing indication, and we continue to anticipate further reimbursement decisions to support growth in the coming years.” RaDaR ST employs a tumor-informed approach, analyzing up to 48 patient-specific variants identified through whole-exome sequencing to detect ctDNA at a very low variant allele fraction (VAF). It supports three core clinical uses: recurrence-risk assessment after curative-intent surgery, recurrence monitoring during surveillance, and longitudinal treatment-response monitoring during systemic therapy. Across these settings, RaDaR ST has demonstrated strong analytical and clinical performance in numerous published studies spanning multiple solid tumor types with detection as low as 1ppm. 7 About NeoGenomics NeoGenomics, Inc. is a premier cancer diagnostics company specializing in cancer genetics testing and information services. We offer one of the most comprehensive oncology-focused testing menus across the cancer continuum, providing oncologists, pathologists, hospital systems, academic medical centers, and pharmaceutical firms with innovative diagnostic and predictive testing to deliver timely, actionable insights that guide personalized care decisions. Headquartered in Fort Myers, FL, NeoGenomics operates a network of CAP-accredited and CLIA-certified laboratories for full-service sample processing and analysis services throughout the US and a CAP-accredited full-service sample-processing laboratory in Cambridge, England. Forward Looking Statements This press release includes forward-looking statements. These forward-looking statements generally can be identified by the use of words such as “anticipate,” “expect,” “plan,” “can,” “guide”, “could,” “want,” “would,” “may,” “will,” “believe,” “estimate,” “forecast,” “goal,” “project,” “guidance,” “potential” and other words of similar meaning, although not all forward-looking statements include these words. These forward-looking statements address various matters, including statements regarding the Company’s strategy, planned future operations and development plans and initiatives, the potential of RaDaR ST to support therapy selection and longitudinal disease monitoring in patients with advanced solid tumors; the Company’s expectations regarding the correlation between the availability of Medicare coverage and the ability of physicians to deliver timely, personalized treatment strategies for their patients; and the potential impact of Medicare coverage and potential future coverage to support wider clinical adoption of RaDaR ST. Each forward-looking statement contained in this press release is subject to a number of risks and uncertainties that could cause actual results to differ materially from those expressed or implied by such statements. Applicable risks and uncertainties include, among others, risks with respect to the Company’s ability to maintain Medicare coverage for its products and the market acceptance of its products, as well as the risks identified under the heading "Risk Factors" contained in the Company's Annual Report on Form 10-K, Quarterly Reports on Form 10-Q and the Company's other filings with the Securities and Exchange Commission. We caution investors not to place undue reliance on the forward-looking statements contained in this press release. You are encouraged to read our filings with the SEC, available at and in the “Investors” section of our website at ir.neogenomics.com, for a discussion of these and other risks and uncertainties. The forward-looking statements in this press release speak only as of the date of this document (unless another date is indicated), and we undertake no obligation to update or revise any of these statements. Our business is subject to substantial risks and uncertainties, including those referenced above. Investors, potential investors, and others should give careful consideration to these risks and uncertainties. References Coverage is provided under LCD - MolDX: Plasma-Based Genomic Profiling in Solid Tumors (L38043). Internal TAM market data on file. Weber JS, Carlino MS, Khattak A, et al. Individualised neoantigen therapy mRNA-4157 (V940) plus pembrolizumab versus pembrolizumab monotherapy in resected melanoma (KEYNOTE-942): a randomised, phase 2b study. Lancet . 2024;403(10427):632-644. Lynce F, Mainor C, Donahue RN, et al. Adjuvant nivolumab, capecitabine or the combination in patients with residual triple-negative breast cancer: the OXEL randomized phase II study. 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