Dashatinib

撰文丨王聪 编辑丨王多鱼 排版丨水成文 卵巢功能的逐渐衰退是女性生殖衰老的标志，但其影响远不止于生育能力。流行病学和临床证据已证实，卵巢衰老（Ovarian Aging）与多种年龄相关疾病（包括骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍和代谢综合征）的风险增加存在关联。这些观察表明，卵巢在衰老过程中并非仅仅是被动参与者，还可能影响全身性的衰老相关表型，从而使其成为女性健康中的潜在核心枢纽。 近日，中国科学院动物研究所刘光慧研究员、首都医科大学宣武医院王思研究员、中国科学院动物研究所曲静研究员等在 Cell Stem Cell 期刊发表了题为：Ovarian aging and systemic health: Mechanisms and emerging intervention strategies 的文章。 该文章综述了卵巢衰老对系统性健康的影响，提出了新观点——卵巢衰老是女性全身系统性衰老的“加速器”，卵巢不仅仅是一个负责生育的器官，它更像是女性健康的一个“指挥中心”。当卵巢功能开始衰退，它所释放的信号可能会像多米诺骨牌一样，波及骨骼、心脏、大脑，甚至免疫系统。该综述还总结了针对卵巢衰老的新兴的多模式干预手段，并探讨了这些方法在保护生育力和阻断卵巢对全身系统性衰老贡献方面的双重潜力。 卵巢衰老：不只是“绝经”那么简单 很多人以为，卵巢衰老就是月经停止、不再排卵。但事实上，这个过程远比我们想象的要复杂和深远。 这篇综述文章指出，卵巢衰老的根源，始于卵泡内部的“细胞崩溃”。 1、细胞内“三座大山”崩塌 我们的细胞就像一座精密的工厂，随着年龄增长，这座工厂会面临三大危机—— 基因组不稳定：卵母细胞（卵子的前身）在女性体内可以“休眠”数十年之久。这么长的时间里，DNA 很容易受到损伤。年轻时，细胞有高效的修复机制；但年龄大了，修复能力下降，错误就会累积，导致卵子质量下降，甚至出现染色体异常，这也是高龄女性生育力下降的原因之一。 线粒体功能障碍：线粒体是细胞的“能量工厂”，衰老的卵子里，线粒体产能不足，就像电量耗尽的电池，无法支持正常的细胞分裂和受精后的胚胎发育。 蛋白质稳态失衡：细胞内的蛋白质合成和降解必须保持平衡，衰老时，这种平衡被打破，有毒的蛋白质聚集体堆积，进一步损害细胞功能。 2、微环境恶化：从“内乱”到“外患” 单个细胞的崩溃只是开始，这些衰老的细胞会释放出一系列炎性因子，也就是所谓的“衰老相关分泌表型”（SASP）。这些因子就像“求救信号”，会引发周围环境的连锁反应—— 慢性低度炎症：SASP 因子招募免疫细胞前来清理，但由于老年免疫系统功能下降，清理不彻底，反而导致持续的炎症状态，进一步损伤卵泡。 纤维化：炎症长期存在，会导致卵巢组织逐渐纤维化、变硬。健康的卵巢应该是柔软有弹性的，而纤维化的卵巢就像一块“硬邦邦的石头”，限制了卵泡的生长空间。 更可怕的是，细胞内的问题和细胞外环境的恶化会形成恶性循环，互相加剧，让卵巢衰老的速度越来越快。 卵巢衰老的双重驱动机制 卵巢-系统性衰老轴：牵一发而动全身 如果说以上只是卵巢本身的问题，那么接下来这部分，才是真正让人警醒的地方。 这篇综述提出了一个关键概念——“卵巢-系统性衰老轴”。 雌激素的“退场” 卵巢最重要的功能之一，就是分泌雌激素，雌激素的受体遍布全身，并发挥重要作用—— 骨骼：雌激素帮助维持骨密度，一旦缺乏，骨质疏松的风险急剧上升。 心血管：雌激素保护血管内皮，抑制动脉粥样硬化，绝经后女性心脏病风险显著增加，与此密切相关。 大脑：雌激素具有神经保护和神经营养作用，绝经后认知功能下降、阿尔茨海默病风险升高，都与雌激素水平骤降有关。 代谢：雌激素调节胰岛素敏感性，缺乏雌激素，容易导致胰岛素抵抗和糖尿病。 动物实验的发现 为了证明卵巢对全身的影响，科学家做了两组经典实验： 1、切除卵巢：年轻小鼠切除卵巢后，寿命缩短，并且提前出现了神经系统、免疫系统的衰老表现。 2、移植年轻卵巢：给年老雌鼠移植年轻的卵巢，结果发现它们的心脏功能改善了，寿命也延长了。 这两组实验有力地说明：卵巢的健康状态，确实能够影响整个机体的衰老速度。 卵巢-系统性衰老信号轴 我们能做什么？多维度的干预策略 既然卵巢衰老如此重要，那我们有没有办法延缓它呢？这篇综述总结了目前正在探索的几大类干预策略，虽然大多仍处于实验室或早期临床阶段，但前景令人期待。 1、药物干预：精准打击衰老通路 雷帕霉素：一种免疫抑制剂，能够抑制 mTOR 信号通路，从而减少卵泡的过早激活和消耗，但它也有副作用，比如免疫抑制，所以还不能作为保健品随意使用。 二甲双胍：经典的降糖药，研究发现它能激活 AMPK 通路，减轻卵巢纤维化和炎症，改善老年小鼠的卵巢功能。 NAD+ 补充剂：例如 NMN、NR 等，NAD+ 是细胞能量代谢的关键辅酶，补充后可以恢复衰老卵子的线粒体功能，降低染色体异常率，提高活产率。动物实验效果显著。 抗衰细胞清除药物：例如达沙替尼+槲皮素的组合，能够选择性清除衰老细胞，减轻炎症和纤维化，恢复卵巢储备。 2、再生医学：从“修修补补”到“重建” 干细胞疗法：间充质干细胞（MSC）能够分泌多种生长因子，抑制凋亡、促进血管新生、调节免疫。在猕猴模型中，甚至观察到了卵巢功能的逆转。 无细胞疗法：利用干细胞分泌的外泌体或条件培养基，避免了活细胞移植的安全风险，同时保留了治疗功效。 组织工程：科学家们正在开发智能水凝胶、3D 打印生物电子器件等，试图为卵巢提供物理支撑和药物递送平台。 3、生活方式与系统调节 热量限制：长期适度的热量限制，可以抑制 mTOR 通路，保护原始卵泡储备，减少纤维化。 规律运动：中等强度的运动有助于改善卵巢功能，降低氧化应激。 肠道菌群移植：将年轻供体的粪便微生物移植给老龄个体，可以重塑肠道生态，减少全身炎症，甚至改善卵巢功能。这被称为“微生物-卵巢轴”。 卵巢衰老的药物干预策略 卵巢衰老的再生医学与生物工程干预 卵巢衰老的激素、神经内分泌及全身性调控 未来展望：从“保生育”到“促长寿” 这篇综述最引人深思的一点，在于它提出了一个全新的目标定位。 过去，我们对卵巢衰老的干预，主要目的是延长生育窗口，帮助女性实现生育愿望。但未来的目标可能要宏大得多——通过保护卵巢健康，来延缓女性的整体衰老，延长健康寿命。 这意味着： 临床试验的终点指标，不能只看“能不能生育”，还要看心血管、骨骼、认知等多系统健康指标。 干预方案需要个性化，根据不同的分子亚型（比如炎症型、纤维化型、代谢紊乱型），选择不同的靶向策略。 伦理和安全问题也需要提前考虑，尤其是涉及基因编辑或生殖细胞操作的技术。 卵巢衰老，从来不是一件“小事”，它关乎的不仅是生育能力，更是女性后半生的健康底色。这篇综述为我们描绘了一幅从微观细胞到宏观全身的完整图景，也让我们看到了科学正在如何一步步揭开衰老的神秘面纱。 原文链接： https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00273-0 设置星标，不错过精彩推文 开放转载 欢迎转发到朋友圈和微信群  微信加群  为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。 点在看，传递你的品味

达沙替尼（Dasatinib）是BCR-ABL与Src家族多靶点酪氨酸激酶抑制剂，是Ph染色体阳性白血病一线治疗药物，同时在CAR-T、双特异性抗体联合方案中作为药理开关，用于可控抑制T细胞活性、缓解细胞因子释放综合征。     既往研究阐明，达沙替尼可诱导脾脏基质收缩，促使脾脏淋巴细胞大量释放入血，造成临床上一过性淋巴细胞增多现象。但该药对外周淋巴结这一关键二级淋巴器官内部免疫监视的影响尚不清晰。      近期，瑞士弗里堡大学系统解析达沙替尼对外周淋巴结淋巴细胞动力学与适应性免疫应答的调控规律。证实达沙替尼通过ROCK通路介导淋巴结血管收缩、组织缺氧，在体内一过性抑制T、B细胞间质运动，体外与体内效应存在明显分离，仅延迟而不完全阻断树突状细胞驱动的CD8⁺T细胞活化增殖，该免疫扰动为可逆性，区别于脾脏收缩介导的淋巴细胞释放效应。 一：体外仅抑制B细胞趋化，体内却一过性损害淋巴结T/B细胞间质运动，24小时可基本恢复     体外Transwell与琼脂下受限迁移实验结果显示，达沙替尼可显著抑制B细胞向CCL21、CXCL12、CXCL13趋化，而CD4⁺、CD8⁺T细胞趋化迁移几乎不受药物影响，该差异与B细胞依赖BTK激酶的趋化信号轴密切相关。     活体双光子成像对过继转移荧光标记淋巴细胞的追踪，却得到与体外截然不同的表型：达沙替尼给药2小时后，淋巴结内T细胞与B细胞的运动速度、位移、直行指数显著下降，阻滞系数升高，间质监视能力被明显削弱。该效应具备明确时间依赖性，给药8小时开始逐步恢复，24小时细胞运动参数基本回到基线水平。该一过性抑制同样存在于中枢记忆T细胞、组织驻留记忆T细胞，不只局限于初始淋巴细胞。      结合药代动力学特征可以推断，体内抑制T细胞运动并非药物直接作用于T细胞趋化信号，而是淋巴结微环境发生继发性改变所导致，这也是体外与体内表型分离的核心原因。 二：ROCK通路介导淋巴结血管收缩与组织缺氧，是淋巴细胞运动受损的上游驱动     为解释体内淋巴细胞运动异常的微环境机制，研究聚焦淋巴结血管稳态。活体成像证实，达沙替尼处理后淋巴结高内皮微静脉发生显著血管收缩，组织血流灌注下降。利用哌莫硝唑（pimonidazole）缺氧探针检测，淋巴结内T细胞、B细胞、巨噬细胞缺氧信号显著上调，而脾脏并未出现缺氧改变，该现象与脾脏收缩机制相互区分。     已有报道显示缺氧会升高淋巴细胞胞内钙离子浓度，破坏细胞骨架与肌动球蛋白介导的运动能力，这解释T细胞监视功能受损。进一步开展药理学拯救实验，联合给予ROCK通路抑制剂Y27632，可完全逆转达沙替尼诱导的血管收缩，消除淋巴结组织缺氧，同时恢复CD8⁺T细胞在淋巴结间质的运动能力。      由此确立完整因果链条：达沙替尼激活ROCK通路，驱动淋巴结血管收缩，血流下降诱发组织缺氧，胞内钙信号升高，进而抑制T、B细胞间质迁移。该效应独立于直接抑制淋巴细胞本身趋化信号，是一种微环境介导的间接免疫扰动。 三：达沙替尼仅延迟、并不完全阻断DC介导CD8⁺T细胞活化，短暂缺氧不会废除T细胞早期激活     在体外共培养体系，只有持续暴露于临床峰值浓度（100 nM）达沙替尼时，才会明显抑制DC驱动CD8⁺T细胞活化标志物上调与增殖。低于峰值的药物浓度对T细胞激活影响微弱。而模拟淋巴结病理状态的短暂缺氧处理，体外证实不会抑制人源CMV特异性CD8⁺T细胞早期激活、脱颗粒与IFN-γ分泌。     体内DC疫苗-OT-I过继转移模型显示，达沙替尼给药组早期淋巴结中OT-I细胞增殖、CD69、CD25、CD44表达出现时序延迟。但随着细胞分裂代数增加，后期活化表型逐步追平对照组。到免疫后第7天，脾脏内抗原特异性CD8⁺T细胞总占比、记忆前体效应细胞MPEC与短寿命效应细胞SLEC分化格局仅发生小幅偏移，整体细胞免疫应答得以建立。      综合实验结果提示：每日给药带来的“扰动-恢复”循环，不会彻底废除CD8⁺T细胞介导的细胞免疫。这也为临床上达沙替尼联合CAR-T、双抗治疗提供重要提示，药物主要造成应答时序延后，而不是永久性免疫瘫痪。 总结思考     研究揭示达沙替尼除直接靶向淋巴细胞激酶之外，存在一套通过淋巴器官血管微环境间接调控免疫监视的全新作用模式，清晰区分了两套相互独立的体内生理效应：一是脾脏基质收缩驱动淋巴细胞释放入血，造成一过性淋巴细胞增多；二是激活ROCK通路引发外周淋巴结血管收缩、局部组织缺氧，继发性抑制T、B细胞的间质迁移，这也解释了该药物体外、体内淋巴细胞行为表型不一致的核心矛盾。     理论阐明酪氨酸激酶抑制剂可通过重塑淋巴器官血管微环境间接扰动免疫监视，而不是全部来源于直接抑制免疫细胞内激酶。同时证实一过性淋巴结缺氧不会彻底废除T细胞priming，只会造成适应性免疫应答的时间延迟，并非完全免疫抑制。     临床转化层面解释了达沙替尼作为CAR-T“药理开关”的体内复杂免疫图景：除直接抑制TCR/CAR信号之外，还会一过性干扰淋巴结淋巴细胞动力学，但每日给药后随药物代谢免疫功能可恢复，临床上接种疫苗、联合免疫治疗时需要考虑这种时间窗口效应。     Dasatinib reversibly disrupts T cell motility and activation in lymph nodes. Sci Adv. DOI: 10.1126/sciadv.aec5951