Izalontamab

编者按当前，头颈部鳞癌的治疗正经历深刻变革——免疫治疗已成为复发/转移性患者的一线基石方案，但原发或继发耐药仍是难以回避的临床困境；与此同时，以双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）为代表的新型药物快速发展，为后线挽救治疗打开了新的窗口。面对日新月异的治疗选择，如何在标准治疗失败的疑难场景中开拓思路、寻找突破口，是广大临床医生最为关切的方向。基于此，中国医学论坛报特别邀请同济大学附属东方医院郭晔教授团队参与“领航计划·跟着‘国家队’学常见疾病诊疗”活动，共同发起"头颈部鳞癌临床病例实战——新型治疗药物与方案"专题，以真实病例为载体，系统呈现头颈部鳞癌完整诊疗链路，着重展示双抗、ADC、新型免疫联合等创新策略在疑难场景中的临床应用，旨在帮助临床同道开拓治疗思路、优化决策路径，推动头颈部鳞癌诊疗向更加精准与个体化的方向迈进。作者：同济大学附属东方医院 周久力 薛丽琼审核：同济大学附属东方医院 郭晔阅读要点提示复发/转移性头颈部鳞状细胞癌(R/M HNSCC)在一线PD-1抑制剂治疗进展后，如何精准选择后线治疗、最大化患者生存获益与生活质量提升，是临床诊疗的重点与难点。本文介绍一例喉鳞癌术后放疗后复发、一线免疫联合临床试验进展、二线SI-B001联合化疗获益显著的真实病例，展示PD-1耐药后R/M HNSCC的二线治疗策略，为临床个体化诊疗提供参考病例临床资料初诊与手术+辅助放疗患者中年起病，2022年即出现反复声嘶、咽部异物感，未及时就诊干预。2023年11月症状加重，出现呼吸困难，外院喉镜检查提示喉肿物、声门狭窄。于2023年11月在外院行全喉切除术+左颈淋巴结清扫术+气管造口术，术后病理确诊为浸润性非角化鳞状细胞癌，颈部淋巴结（0/14）未见转移。患者于2024年1月~2月期间完成术后辅助放疗（肿瘤床及颈部淋巴结引流区，50Gy/25f），术后进行定期随访复查。疾病复发2024年8月患者再次出现吞咽不适症状，完善颈部增强CT提示：喉部局部壁增厚、强化不均，考虑肿瘤局部复发，可疑侵犯右侧甲状腺，双颈及颌下多发淋巴结较前增大，提示病情进展。患者遂行气管造瘘口肿块活检，病理确诊非角化鳞状细胞癌，符合喉癌术后复发转移，PD-L1 CPS=30。2024年9月患者复查颈部CT提示喉部巨大肿块，外院外科评估病灶范围广泛，无法开展挽救性手术，患者进入晚期姑息治疗阶段。一线治疗结合患者PD-L1高表达的临床特征，患者于2024年9月选择接受临床试验TAK-676（STING激动剂）联合帕博利珠单抗一线方案治疗，用药2周期后疗效评估提示疾病进展，属于PD-1抑制剂原发耐药，一线免疫联合创新靶向方案失败，需尽快启动二线挽救治疗。二线治疗一线免疫方案进展后，二线治疗需严格基于既往用药史、体能评分、HPV状态及基因靶点分层决策。未使用过西妥昔单抗的患者，以西妥昔单抗联合紫杉类化疗为二线首选；铂耐药、多线治疗失败患者，优先选择新型双抗、ADC药物及临床试验；体能状态不佳患者以单药靶向为主。结合患者未使用抗EFGR治疗、体能状态尚可的临床特征，患者于2024年11月成功入组Ⅱ期临床研究，接受SI-B001（EGFR×HER3双特异性抗体）联合紫杉醇的二线治疗，患者治疗期间耐受性尚可，有2级手足麻木、皮疹、甲沟炎，未出现严重不良反应，最佳疗效评估为部分缓解（PR），肿瘤病灶显著退缩，患者成功拔除胃管，恢复经口进食，躯体症状显著改善，生活质量得到大幅提升。患者持续用药至2025年8月底，PFS期达10个月。药物及临床试验简介SI-B001药物机制与核心优势SI-B001是一款靶向EGFR和HER3的特异性双抗，弥补了传统EGFR单抗仅单一阻断EGFR靶点、治疗后易通过EGFR-HER3异源二聚体旁路激活产生耐药的短板；而SI-B001可同时精准结合EGFR与HER3两个关键靶点，双重阻断EGFR同源二聚体、EGFR/HER3异源二聚体介导的下游增殖、侵袭信号通路，从机制上有效抑制肿瘤生长并克服EGFR靶向耐药。2026年ASCO年会报道了SI-B001联合紫杉类化疗用于PD-(L)1抑制剂治疗失败后复发转移性头颈部鳞癌的Ⅱ期临床研究，为免疫耐药HNSCC的后线治疗提供了循证依据。该研究是一项前瞻性、多中心Ⅱ期研究，共入组45例R/MHNSCC患者，所有患者均为既往接受免疫治疗失败人群（治疗线数不超过2线）；分为两个队列，未使用紫杉醇的患者，接受SI-B001+紫杉醇方案；既往暴露过紫杉醇化疗的患者，则使用SI-B001+多西他赛方案，主要研究终点为研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括DCR、PFS、OS及安全性。疗效方面，34例接受SI-B001+紫杉醇治疗患者的客观缓解率ORR为52.9%，确认ORR达41.2%；疾病控制率DCR为73.5%；中位PFS期为5.4个月；中位OS期达11.2个月，显著延长免疫耐药患者的长期生存。在既往仅接受过一线治疗的26例患者中，SI-B001联合紫杉醇方案显示出更强劲的疗效信号，中位PFS期为5.5个月，中位OS期长达17.9个月。安全性方面，整体方案耐受性良好，不良反应可控可管理。主要≥3级治疗相关不良反应为皮疹（16%）、贫血（8%）、白细胞降低（8%），无药物相关死亡事件，未出现非预期严重毒性，患者生活质量不受严重影响。综合以上数据，SI-B001联合紫杉类化疗是PD-1耐药患者高效、安全、具有潜力的治疗方案，该方案打破了PD-1抑制剂进展后HNSCC后线治疗有效率低、生存期短的困境，为此类患者的优选治疗方案提供了选择。思考与讨论本例喉鳞癌患者，经根治术联合辅助放疗后短期内出现局部复发伴多发淋巴结侵犯，因病灶广泛失去挽救性手术机会；一线采用 STING 激动剂联合帕博利珠单抗免疫方案治疗后原发耐药，临床后线治疗选择没有统一标准。患者二线入组 SI-B001联合紫杉醇临床试验，治疗后肿瘤显著退缩，疗效达PR，持续无进展生存时间长达10个月；治疗期间不良反应以皮疹、轻度周围神经病变为主，毒性可控，患者成功拔除胃管恢复自主经口进食，躯体症状与生活质量大幅改善。综上，本病例显示EGFR×HER3双抗联合紫杉化疗是PD-1治疗失败晚期头颈部鳞癌安全高效的二线挽救方案，可为同类免疫耐药头颈部鳞癌个体化诊疗提供临床参考。参考文献：Guo Y, Xue L, Li B, et al. Phase II study of izalontamab (SI-B001) in combination with paclitaxel or docetaxel in patients with recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):6019. doi:10.1200/JCO.2026.44.16_suppl.6019作者简介 周久力 教授 同济大学附属东方医院上海市东方医院肿瘤科-新药I期临床试验中心，主治医师，硕士研究生导师主攻方向为头颈部肿瘤的内科诊疗和新药临床研究，作为sub-I负责多项创新药物临床试验，擅长抗肿瘤治疗的全程管理以及肿瘤相关危急重症的救治。中国生物工程学会生物医药大数据专委会委员上海市抗癌协会头颈部肿瘤内科学组组员上海市扬帆英才上海市浦东新区明珠菁英人才上海市浦东新区卫生健康青年优秀人才CSCO-“35 under 35”优秀青年肿瘤医师美国AACR、韩国KSMO会议青年研究者奖主持国自然面上项目等各级科研课题8项 薛丽琼 教授 同济大学附属东方医院同济大学附属东方医院肿瘤科/新药一期临床试验中心副主任医师 研究生导师上海市浦东新区学科带头人专业方向：头颈部肿瘤和淋巴瘤、新药临床研究中国临床肿瘤学会(CSCO)头颈肿瘤专家委员会委员中国临床肿瘤学会(CSCO)甲状腺癌专家委员会委员兼秘书中国抗癌协会甲状腺癌专委会委员上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员上海市抗癌协会淋巴瘤青委会委员上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会肿瘤内科学组副组长中国健康管理协会甲状腺健康管理分会 理事 郭晔 教授 同济大学附属东方医院同济大学附属东方医院主任医师肿瘤科-新药一期临床试验中心主任国家癌症中心鼻咽癌、喉癌质控专委会副主委中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专委会前任主委中国医师协会头颈肿瘤专委会副主委中国医促会鼻咽癌防治分会副主委中国临床肿瘤学会甲状腺癌专委会副主委中国抗癌协会鼻咽癌专委会委员上海市抗癌协会头颈肿瘤专委会副主委

引言 中国创新药在过去十年间实现了跨越式发展，形成了以1类创新药（源头创新与Fast Follow）和2类改良型新药为主体的研发格局。Fast Follow（快速跟进）模式在这一进程中扮演了至关重要的角色，但纯粹的Fast Follow策略正面临边际效用递减的困境。如何在保持效率优势的同时实现真正的差异化创新，如何将"快"的策略与"优"的价值相结合，如何从短期主义的跟随者转变为长期主义的引领者——这些问题已成为中国创新药企必须回答的战略命题。 本文将从1类创新药与改良型新药两个维度分别展开论述，分析各自的发展态势、核心挑战与突破路径，并探讨二者的战略协同。 上篇：1类创新药——从Fast Follow到源头创新的跃迁 一、1类创新药的定义与分类框架 1. 概念界定 根据中国《化学药品注册分类及申报资料要求》，1类创新药是指境内外均未上市的创新药，指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。 在产业实践中，1类创新药进一步细分为两个层次： （1）First-in-Class（FIC，首创新药） 针对全新靶点或全新作用机制（MoA）的药物，具有最高的创新性和研发风险。 （2）Fast Follow（快速跟进） 在FIC药物验证了某个新靶点或新作用机制的可行性后，迅速跟进研发的同类药物。 Fast Follow药物进一步分为： ❶ Me-too：模仿已知药物的结构，作用机制相同，创新程度较低。 ❷ Me-better：在Me-too基础上优化，具有某种临床优势，创新程度中等。 ❸ Me-best/Best-in-Class：在同靶点药物中表现最优，具有明确的差异化优势，创新程度较高。 2. Fast Follow与FIC的关键差异 ① 靶点与机制方面：FIC针对的是全新、未经验证的靶点或机制；Fast Follow则是在FIC已验证的靶点和机制基础上进行跟进。② 研发风险方面：FIC的风险较高，主要来源于靶点验证的不确定性；Fast Follow的风险为中低水平，因为其作用机制已得到初步验证。③ 研发成本方面：FIC的研发成本约为5亿至10亿美元；Fast Follow的研发成本相对较低。④ 市场独占期方面：FIC的市场独占期较长，可建立先发优势和品牌认知度；Fast Follow的市场独占期较短，面临更为激烈的市场竞争。⑤ 专利壁垒方面：FIC的专利保护较强，可构建较为宽广的专利保护范围；Fast Follow需要绕开FIC的专利，其专利保护范围受到限制。 二、中国1类创新药的发展态势 1. 管线数量快速增长 过去十年，中国1类创新药的发展史几乎就是一部Fast Follow的成长史。根据清华大学梁万年、李冠乔等2024年发表于Nature Reviews Drug Discovery的研究，中国在研创新药物数量从2021年7月的2,251款增长至2024年1月的4,391款，几乎翻了一番。 ① 分类型来看：FIC药物：从418款增至836款，增长100%；Fast Follow药物：从473款增至1,053款，增长123%；Me-too药物：从923款增至1,803款，增长95%。 ② 核心发现包括：Fast Follow药物的增长率（123%）高于FIC（100%）和Me-too（95%），是管线扩张的重要驱动力；有60款候选药物从2021年的Fast Follow转变为2024年的FIC，表明其发展速度赶上甚至超越了全球同类药物；例如，izalontamab（靶向EGFR和HER3的双特异性抗体）在2021年时还只是处于I期临床试验的Fast Follow药物，到2024年已成为处于III期临床试验的FIC药物。 2. 产品类型演变 下一代药物（包括细胞疗法、基因疗法、核酸药物、ADC、双特异性/多特异性抗体、PROTAC和溶瘤病毒等）增长最为显著：总数从613款增至1,709款，增幅达179%；在Fast Follow管线中，下一代药物的占比从2021年的35%上升至2024年的53%，上升了18个百分点；这反映出中国Fast Follow的跟随对象已从小分子、单抗等传统药物类型，向ADC、双抗等新型药物模态（Modality）延伸。 3. Fast Follow策略的演变路径 （1）从"跟得慢"到"跟得紧" 早期Fast Follow通常在项目已进入临床II/III期甚至上市后才跟进。如今，国内药企的跟随节奏显著提速，开始瞄准尚在临床I期甚至临床前研究的早期标的。 （2）从"狭义跟随"到"广义创新" 早期的Fast Follow主要是对单一靶点的跟随。如今的策略已演进为对药物形态或结构的优化升级。康方生物的PD-1/VEGF双抗AK112（依沃西）借鉴了罗氏Atezolizumab联合Bevacizumab的临床思路，但通过将PD-1单抗与抗VEGF序列组装成双抗，实现"一药双靶"的差异化创新。 （3）从Me-too到Me-better乃至FIC的跃迁 如前所述，60款候选药物实现了从Fast Follow到FIC的跨越。 三、1类创新药的优势与挑战 ① 优势：研发效率高：在药物发现阶段，中国创新药企以比国际同行更快的速度推进；成本优势显著：临床开发阶段患者招募速度为国际同行的2至5倍；风险相对可控（Fast Follow） ：靶点和作用机制已被验证，降低了研发失败的风险；市场独占性强（FIC） ：可建立先发优势和品牌认知度。 ② 挑战：源头创新薄弱：中国创新药面临的核心挑战是源头创新能力不足，全新靶点的发现和验证能力有待加强；同质化内卷严重：当大量企业聚焦于同一靶点时，速度优势被稀释。例如，PD-1/PD-L1赛道曾有百余家企业入局；模式边际效用递减：当每家都在拼速度时，速度优势就"通胀贬值"了；全球竞争加剧：部分药物从Fast Follow被重新归类为Me-too，凸显竞争激烈程度。 四、突破路径：从Fast Follow到源头创新 （一）战略定位：从"速度领先"到"价值领先" 当所有人都开始拼速度时，"快"本身就不再是优势。真正的破局点在于主动进行"认知革命"——从追求"速度领先"转向追求"价值领先"。 1. 做"减法"：敢于砍掉平庸项目 真正的深耕始于有策略地放弃。企业需要建立一个比"跟进速度"更严苛的立项标准。百利天恒创始人朱义提出："凡是热点，均已过时。"其策略是直接跳过拥挤的赛道，去挑战更高难度的项目。一个项目如果不能在分子设计、临床定位或技术平台上展现出明确的差异化优势，即使跟进速度再快，也应该被果断放弃。 2. 从"me-too"转向"me-better/best-in-Class" 立项时就设下比原研药更高的目标，执行上敢于与原研药进行"头对头"临床试验，用数据证明优势。康方生物的依沃西之所以能撼动全球市场，正是因为它敢于在III期临床中与K药"头对头"对决并获胜。2024年5月31日，康方生物宣布依沃西单药对比帕博利珠单抗（K药）一线治疗PD-L1表达阳性非小细胞肺癌的注册性III期临床研究（HARMONi-2）达到无进展生存期（PFS）的主要研究终点，依沃西成为全球首个且唯一在III期单药头对头临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。 依沃西已于2024年5月基于HARMONi-A研究获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗EGFR-TKI进展的非鳞状非小细胞肺癌，是全球第一个获批上市的"免疫治疗+抗血管生成"协同机制的双特异性抗体新药。 （二）核心抓手：把"深耕"具体化 1. 深耕"技术平台"而非"单一靶点" Fast Follow的逻辑是"跟靶点"，而长期主义的逻辑是"建平台"。一个强大的技术平台能持续产出具有差异化优势的分子。 和铂医药于2016年通过收购荷兰公司Harbour Antibodies，获得了全人源抗体转基因小鼠平台Harbour Mice®，这是全球首个能够产生全人源重链抗体（HCAb）的转基因小鼠技术平台，拥有全球专利保护。和铂医药在此基础上持续开发双抗、多抗、ADC等多种类型的前沿治疗药物。 2. 深耕"临床洞察"而非"临床速度" 速度是把药"做出来"，洞察是把药"做对"。慢下来，花更多时间去理解疾病的生物学机制、患者的未满足需求，以及药物的最佳使用场景。 实践案例：恒瑞医药的PD-L1/TGF-β双特异性抗体SHR-1701（瑞拉芙普α注射液）。在多数追随者因默克的同类药物M7824临床失败而选择放弃时，恒瑞基于自己的数据判断逆势推进。2026年1月，瑞拉芙普α注射液获批用于晚期胃癌，成为全球首款上市的抗PD-L1/TGF-βRII双特异性抗体融合蛋白。 其获批基于III期RELIGHT（SHR-1701-III-307）研究。结果显示：在意向性治疗（ITT）人群中，瑞拉芙普α注射液联合化疗的中位总生存期（mOS）达15.8个月，较对照组降低死亡风险34%（HR=0.66）；在PD-L1 CPS≥1的患者亚组中，mOS达16.7个月，降低死亡风险43%（HR=0.57）；尤其在预后极差的胃癌肝转移患者中，mOS达16.8个月，较对照组提升约6.5个月，降低死亡风险54%（HR=0.46）；这种基于自身科学判断而非市场热度的"慢"，最终使其成为全球第一个上市的同类药物。 3. 深耕"专利护城河" 一份高质量的专利，不只是保护一个分子，而是保护一类分子和一个技术方案。在立项之初就应建立强大的专利战略，对核心分子、衍生物、制备方法、医药用途进行层层递进的专利布局。 （三）攀登源头创新（First-in-Class） 这是最艰难但价值最高的路径，涉及发现全新靶点、作用机制或技术平台。 实践案例：百利天恒BL-B01D1（伦康依隆妥单抗，商品名：宜泽康） BL-B01D1是一款全球首创的EGFR×HER3双抗ADC。2023年12月，百利天恒与百时美施贵宝（BMS）就该项目达成独家许可与合作协议，根据协议，总金额最高可达84亿美元，首付款为8亿美元。2026年6月，该药获批上市，用于治疗既往经至少二线系统化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗失败的复发或转移性鼻咽癌，成为全球首个获批的双抗ADC新药。 百利天恒的创始人朱义明确提出，要"像十年前培养Fast-follow生态萌芽一样，再用十年，把0到1生态培养起来"。 （四）构建支撑1类创新的生态系统 ①人才与文化的转变：培养敢于挑战"0到1"创新的科学家，建立容忍失败、鼓励长期主义的企业文化；②资本与支付体系的改革：创新需要"长钱"和"耐心钱"的支持，一个能为创新药合理定价和支付的体系是激励源头创新的关键；③产学研的深度融合：加强大学和研究所的基础研究，并与企业的应用开发能力相结合。复星医药与中国药科大学签署战略合作协议，围绕原创新药研发、高层次人才培养等重点领域开展合作，推动产学研用深度融合；④拥抱全球视野：从"中国新"到"全球新"，以全球临床数据验证价值，灵活运用License-out、NewCo模式、共同开发等出海模式。 下篇：改良型新药（2类）——差异化的创新路径 五、改良型新药的定义与分类 1. 概念界定 改良型新药（在中国注册分类为2类新药）是指在已知活性成分的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。其核心在于"优效性"——必须比被改良的药品具备明确的临床优势。 根据《化学药品注册分类及申报资料要求》，境内外均未上市的改良型新药属于2类新药，细分为四类： ❶ 2.1类（活性成分的改良）：含有用拆分或合成等方法制得的已知活性成分的光学异构体，或对已知活性成分成酯、成盐，或改变已知盐类活性成分的酸根、碱基或金属元素，或形成其他非共价键衍生物。 ❷ 2.2类（剂型、处方工艺、给药途径的改良） ：含有已知活性成分的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径。 ❸ 2.3类（新复方制剂）：含有已知活性成分的新复方制剂。 ❹ 2.4类（新适应症）：含有已知活性成分的新适应症。 2. 与1类创新药的关系 1类创新药和2类改良型新药同属于"新药"范畴，均享受新药的监测期、优先审评审批等政策红利，但二者的战略定位不同（Case by case，仅供参考）： ① 核心特征方面：1类创新药为新分子实体或全新机制；2类改良型新药为已知分子的优化；② 创新层次方面：1类创新药为源头或半源头创新；2类改良型新药为应用型创新；③ 研发风险方面：1类创新药风险较高；2类改良型新药风险较低；④ 研发周期方面：1类创新药为10至12年；2类改良型新药约为5年；⑤ 研发投入方面：1类创新药为5亿至10亿美元（国内成本）；2类改良型新药为0.2亿至0.5亿美元；⑥ 临床成功率（I期至获批）方面：1类创新药为5.7%；2类改良型新药为13.3%；⑦ 核心价值方面：1类创新药为开辟新治疗领域；2类改良型新药为提升现有治疗的临床价值。 上述成功率数据来源于BIO、Informa Pharma Intelligence和QLS于2021年联合发布的报告Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011—2020。 关键关系：1类创新药和2类改良型新药并非对立关系，而是互补关系。Fast Follow策略是产出结构全新的"Me-too/better"药物（属于1类），以“改良型新药”思维创新剂型、给药途径或适应症以实现差异化，或实现BIC甚至FIC。 六、改良型新药的发展现状 1. 申报与获批趋势 2023年，CDE共受理2类化学药品生产/上市注册申请569件（按受理号计），申请量总体呈上升趋势。2021至2023年，2类新药IND申报数量从320件增至410件。（注：年增长47.5%为根据报告数据核算，仅供参考。） 2019至2023年间，共有40款2类新药获批上市。2025年，NMPA批准了88个2类改良型新药上市。 2. 治疗领域分布 在研管线主要集中在以下领域：神经系统（如镇痛、抗抑郁改良剂型）；抗肿瘤（如脂质体、纳米粒等新型递送系统）；内分泌和代谢（如糖尿病长效制剂）；心血管系统等。 3. 改良方向分布 在研管线主要集中在：2.2类（新剂型/新工艺） ：数量最多，共191款在研管线；2.4类（新适应症） ：数量次之；2.1类（活性成分改良） ：占比较少，技术门槛最高。 4. 成功案例 案例一：先声药业——先必新®舌下片 改良路径为将已上市的注射剂改良为舌下片（2.2类），创新价值在于提高用药便捷性和患者依从性。2024年8月，先必新舌下片获美国FDA突破性疗法认定，成为全球脑卒中治疗领域首个获此认定的创新药。 案例二：畅溪制药——CXG87吸入粉雾剂 改良路径为将传统给药方式改良为吸入粉雾剂（2.2类），通过制剂和装置的双改良降低气流依赖性，对吸气受限患者更为友好。该产品已于2024年底获CDE许可进入III期临床，2026年4月上市申请（NDA）获NMPA受理。 七、改良型新药的优势与挑战 ① 优势：研发成本低：0.2亿至0.5亿美元，仅为1类创新药的十分之一至二十五分之一；研发周期短：约5年，仅为1类创新药的二分之一；成功率高：I期至获批成功率13.3%，是1类创新药（5.7%）的2.3倍；临床优势明确：可在增强药效、降低副作用、提高患者依从性等方面带来明确的临床价值；商业价值多元：对原研药企是应对"专利悬崖"、延长产品生命周期的利器；对仿制药企是通往创新之路的阶梯。 ② 挑战：与美国505(b)(2)的差距：2017至2023年，中国批准的2类新药（99个）远少于美国FDA批准的505(b)(2)新药（417个）；临床优势要求更高：中国对"明显临床优势"的要求更为严格，中国2类新药中需进行验证性临床研究的比例（81.4%）远高于美国505(b)(2)（41.0%）；创新层次有待提升：改良方向多集中在剂型改进（2.2类）和新适应症（2.4类），在活性成分改良（2.1类）等更高技术门槛的领域，研发能力仍有待提高。 八、改良型新药的战略突破 1. 从"低端改良"到"高端创新" 改良型新药不应被视为低端创新。真正的2类新药需要具备明确的临床优势和较高的技术壁垒。高端改良方向包括2.1类（光学异构体、成酯成盐等活性成分改良）、复杂递送系统（脂质体、纳米粒、微球等）。同时应避免低端内卷，简单的片剂改胶囊、普通速释改普通缓释等低技术门槛改良，难以通过"明显临床优势"的审评要求。 2. 以临床需求为导向 改良型新药的立项应始终围绕未被满足的临床需求，具体包括以下考量：是否解决了现有药物安全性不佳的问题？是否改善了患者依从性（如注射改口服、每日多次改每日一次）？是否开拓了新的人群（如儿童剂型、老年友好剂型）？是否发现了老药的新价值（2.4类新适应症）？ 3. 专利策略与生命周期管理 改良型新药是延长产品生命周期的有效工具：原研药企可通过2.2类新剂型、2.4类新适应症等改良，在核心专利到期后构建新的专利壁垒；仿制药企可通过剂型创新实现差异化竞争，避开与仿制药的价格战。 两篇的协同：构建中国创新药的双轮驱动体系 九、1类与2类的战略协同 1类创新药与改良型新药并非简单的"高低之分"，而是可以形成战略协同的"双轮驱动"。 1. 管线的组合拳 ①"高筑墙"战略：成为核心技术平台的拥有者，为长期产出差异化产品奠定基础。代表项目如和铂医药的全人源抗体平台。此类战略风险较低但前期投入大，回报稳定且可持续，需要集中资源、不急于求成，把技术壁垒夯实。②"广积粮"战略：内部孵化多个"慢工出细活"的差异化项目，包括First-in-Class。代表项目如百利天恒的EGFR/HER3双抗ADC。此类战略风险高、周期长，但一旦成功，回报巨大，需要利用平台优势，挑战高难度靶点或新模态。③"快变现"战略：维持企业生存和现金流，用短期收益反哺长期创新。代表项目如改良型新药（2.2类新剂型）。此类战略风险低、周期短，但竞争激烈、利润空间有限，需要严格限定在特定领域，利用速度优势和成本优势快速占领市场。 2. 从改良到创新的进阶路径 企业可以通过改良型新药积累技术能力和现金流，逐步向1类创新药迈进：①第一阶段：以2.2类改良剂型为主，快速实现产品上市和现金流；②第二阶段：布局2.1类活性成分改良和2.4类新适应症，积累对分子和疾病的理解；③第三阶段：建立核心技术平台（如ADC平台、双抗平台），向1类创新药（Me-better/BIC）进军；④第四阶段：挑战First-in-Class源头创新。 3. "快项目养慢项目"的良性循环 ①短期/中期：布局Fast Follow式的改良型新药，利用其周期短、风险低的特点，快速产生现金流和市场影响力；②长期：将短期项目积累的技术和资金，投入到更具挑战性的源头创新（First-in-Class）中。 十、总结与展望 中国创新药正处于从Fast Follow向真正源头创新转型的关键时期。 ① 对1类创新药的展望 Fast Follow曾是中国1类创新药实现从0到1突破的关键路径——它让中国药企在较短时间内积累了研发经验、锻炼了人才队伍、建立了技术平台。然而，Fast Follow模式有其天然的局限性。未来1类创新药的突破方向在于：在战略上，敢于"做减法"，聚焦优势领域，放弃低质量的同质化竞争；在执行上，敢于挑战高难度的BIC和FIC，将"工程化创新"的优势发挥到极致；在心态上，拥抱长期主义和全球视野，摆脱对短期回报的过度追逐。 ❷ 对改良型新药的展望 改良型新药是中国医药创新生态中承上启下的关键一环：它既是Fast Follow策略的重要成果之一，也是通往First-in-Class的重要跳板；对于企业而言，与其在不具备优势的领域盲目追求First-in-Class，不如深耕改良型新药这片沃土，以更低的风险、更快的速度创造出具有明确临床价值的Best-in-Class产品；未来应更多关注2.1类活性成分改良等高技术门槛领域，提升改良型新药的创新含金量。 ❸ 双轮驱动的战略意义 对于寻求突破的企业而言，不应将1类创新药与改良型新药对立。更明智的做法是：以Fast Follow的效率为"体" ，去捕捉市场和技术的最新动态；以改良型新药的价值为"用" ，将捕捉到的机会通过差异化的技术转化为具有明确临床优势的产品；以源头创新为"魂" ，在长期积累中实现从"跟跑者"到"领跑者"的蜕变；通过"快项目养慢项目，慢项目成就大价值"的良性循环，最终形成从改良型新药到同类最佳、再到源头创新的完整进阶路径。 正如百利天恒创始人朱义所言："凡是热点，均已过时。"真正的创新，永远诞生于对未知的探索和对价值的坚守。唯有将Fast Follow的效率优势与源头创新的战略眼光相结合，中国创新药才能在全球竞争中占据更有利的位置，从"跟跑者"真正成长为"领跑者"。这份定力，正是我们所说的长期主义。 声明：本文内容仅为医药行业知识交流，不代表本公众号立场。文章版权归原作者所有，如涉及侵权，请及时联系我们删除。本公众号不对文章内容的准确性、完整性、可靠性或适用性作任何保证，亦不承担因使用本文内容所引发的任何直接或间接责任。读者应自行判断文章信息的真实性与适用性，并自行承担据此操作所产生的风险。 更多内容，请关注公众号“药寻”