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Circio×Full Circles研究合作(2026.8.26):circVec(环状RNA表达,半衰期75倍↑)+C4DNA™(免疫沉默型环状单链DNA)——非病毒/非整合/可重复给药的体内细胞治疗新平台·对比mRNA-LNP/病毒载体/体外CAR-T四路线 GCT前沿·公司官方公告/顶刊文献·📖 约 7195 字 · 17 分钟·🔗 Circio官方(2026.8.26) 一、引言:体内细胞治疗的"第三条路" 2026年8月26日,挪威Circio Holding ASA(OSE:CRNA)与波士顿Full Circles Therapeutics联合宣布研究合作:结合Circio的circVec(环状RNA表达技术)与Full Circles的C4DNA™(免疫沉默型微型环状单链DNA载体),开发非病毒、非整合、可重复给药的体内细胞治疗递送方案——即在患者体内直接生成CAR-T等效应细胞,免去复杂昂贵的体外制造[1][2]。这是体内细胞治疗赛道在2025年并购狂潮(礼来/强生/艾伯维/BMS/AZ/吉利德合计约$177亿)之后,技术路线从"mRNA-LNP/病毒载体"向"环状DNA+环状RNA双环组合"演进的最新信号[1][8]。 如果你是一名患者或家属:体内细胞治疗意味着未来可能"打一针就生成抗癌细胞",不再需要抽血、体外培养2-4周、再回输——但请理解这仍在早期研究阶段,临床可及尚需数年[1][5]。 如果你是一名临床医生:体内CAR-T的递送方式决定免疫原性/持久性/可重复给药三大临床属性——环状DNA+环状RNA组合针对mRNA短寿命与病毒载体中和抗体两大痛点,值得关注其临床前数据[1][2]。 如果你在biotech新药研发:体内细胞治疗已从"叙事"进入"技术军备竞赛"——mRNA-LNP(短寿命)/病毒载体(不可重复给药)/cssDNA+circRNA(新范式)三路线并进,理解递送载体的免疫学与持久性是差异化关键[1][2][8]。二、合作公告深度解读(2026.8.26） 合作核心:(1)分工——Full Circles设计并制造携带circVec插入片段的C4DNA™载体, Circio评估其递送与表达性能(体外+体内)[1]; (2)目标——开发高效、可重复给药的非病毒基因疗法,实现体内T细胞/B细胞工程化[1];（3)科学主张——circVec已在体内脾脏展示特异性持久表达,远超合成RNA;C4DNA™的单链DNA格式最小化免疫识别,相比双链DNA具有重大安全与毒性优势[1][2];(4)战略意义——这是Circio"广泛测试circVec多场景性能"策略的最新一步[1]。三、circVec:环状RNA表达技术(科学维度) circVec是Circio的环状RNA(circRNA)表达平台:基于模块化基因构建体,在靶细胞内高效生成多功能circRNA。关键特性[1][9]:(1)RNA半衰期75倍↑——环状结构抵抗外切酶降解,表达持续时间远超线性mRNA;(2)表达水平50倍↑——持续高表达蛋白/效应分子;(3)脾脏富集——体内展示特异性、持久表达于脾脏,而脾脏正是T细胞/B细胞发育与驻留的关键器官——"circVec对T细胞/B细胞体内工程化具显著潜力"(Circio CSO Victor Levitsky)[1];(4)无整合风险——RNA不整合基因组,安全性好;(5)与Orna的oRNA对比——礼来$24亿收购Orna(环状RNA平台)验证了circRNA路线的产业价值[1][8]。四、C4DNA™:免疫沉默型环状单链DNA(科学维度) C4DNA™是Full Circles的微型环状单链DNA(cssDNA)平台:C4DNA=Circular(环状)+Clean(纯净)+Concealed(隐藏)+…——"免疫逃避DNA形态"[3][4][7]。核心特性:(1)免疫沉默——双链DNA(dsDNA)注入体内会被cGAS-STING等模式识别受体迅速检测,触发严重免疫反应与快速清除;单链环状DNA天然规避免疫识别,这是相对传统非病毒DNA递送的重大安全优势[1][3][7];(2)大载荷——支持千碱基级基因写入,可携带CAR等大基因片段[2][3];(3)非整合——不整合宿主基因组,可重复给药;(4)Nature 2026论文背书——2026.3.11 Nature发表研究:cssDNA实现千碱基级、免疫逃避的基因写入,被评价为"范式转移的下一代基因与细胞治疗载体"[2][3][6];(5)可扩展生产——大规模生产高纯度cssDNA分子[3][7]。五、组合逻辑:为什么circVec+C4DNA互补 两者的组合直击体内细胞治疗的三大痛点:(1)免疫原性——C4DNA™解决"载体被免疫清除"问题(dsDNA→cssDNA免疫沉默);(2)表达持久性——circVec解决"表达短暂"问题(线性mRNA→circRNA半衰期75倍↑);(3)可重复给药——非整合+免疫沉默→支持重复给药(病毒载体因中和抗体难以重复)[1][2]。技术路径:C4DNA™载体携带circVec插入片段→递送进入靶细胞→circVec转录生成circRNA→持久表达CAR等效应分子→体内直接生成效应细胞[1]。比喻:如果把体内细胞治疗比作"体内建厂",C4DNA™是"不被海关(免疫系统)拦截的原料运输车",circVec是"更耐用的生产线(核糖体工厂)"[1][2]。六、体内CAR-T赛道全景:三路线竞速 表2|体内细胞治疗赛道玩家与并购格局(2026.8) 公司/平台 技术路线 阶段/交易 关键信息Circio+Full Circles circVec+C4DNA™(cssDNA)研究合作(2026.8.26宣布) 非病毒/非整合/免疫沉默/可重复给药体内细胞治疗;脾脏富集表达[1][2]Kelonia (礼来$70亿) 慢病毒体内CAR-T(KLN-1010)Ph1(骨髓瘤,FDA IND 2026年初)100% MRD阴性缓解 (Ph1早期);CAR-T扩增峰值D15,记忆表型持续至3个月——体内CAR-T首个强临床信号;2026年初获FDA IND clearance[8][10][13]Orna (礼来$24亿) 环状RNA(oRNA)-LNP(ORN-252) Ph1/2(B细胞自免/肿瘤) 体内生成CAR-T/CAR-NK/CAR-Mac;oRNA+巨噬细胞极化[8][10]Sana Fusogen(融合体递送) 临床前(Nature Biotechnology论文) VLP+fusogen系统性递送体内基因编辑人类造血干细胞(HSC)——Nature Biotechnology发表;2026.5细胞特异性递送+深度B细胞耗竭[10][11][14]Umoja VivoVec(慢病毒体内CAR-T) Ph1 体内慢病毒CAR-T先行者,持续临床推进[10]Generation Bio ceDNA+piggyBac非病毒递送 临床前/Ph1 闭合环状DNA(ceDNA)非病毒递送+转座子整合[12]Kite+Pregene (中国) 体内CAR-T(慢病毒) 合作(2025,$1.64亿) 吉利德Kite与中国普瑞金合作开发体内CAR-T[10] 石药集团 体内CAR-T(病毒/非病毒) IND获批(2026.1,NMPA) 中国首个获批临床的体内CAR-T(受理号CXSL2500947)[5] Capstan Therapeutics mRNA-LNP体内CAR-T 艾伯维$21亿收购(2025) CD19体内CAR-T,心衰/纤维化/自免[8] Kelonia Therapeutics 病毒/基因写入体内CAR-T 礼来$70亿收购(2025) 体内CAR-T+基因写入组合[8] Orna Therapeutics 环状RNA(oRNA)-LNP 礼来$24亿收购(2025) circRNA平台+体内CAR-T[1][8] EsoBiotech 体内CAR-T 阿斯利康$10亿收购(2025) T1D/IBD体内CAR-T[8] Interius BioTherapeutics 体内CAR-T(LV) 吉利德$3.5亿收购(2025) 体内慢病毒CAR-T[8] 图1|体内细胞治疗递送方式对比(估算评分) · 查看原文 赛道格局(2026):(1)mRNA-LNP路线——Capstan(艾伯维$21)/Orna(礼来$24亿)/Moderna等,优势是安全性清晰,短板是表达短、需重复给药;(2)病毒载体路线——Kelonia(礼来$70亿)/EsoBiotech(AZ $10亿)/Interius(吉利德$3.5亿),表达持久但中和抗体限制重复给药;(3)cssDNA+circRNA新范式——Circio×Full Circles,非病毒+非整合+免疫沉默+可重复给药,处于研究合作阶段[1][2][8];(4)中国——石药SYS6055(2026.1 NMPA IND,中国首个体内CAR-T)[5]、Kite-Pregene合作($1.64亿)[^10];(5)新机制平台——Sana fusogen(融合体递送,Nature Biotechnology论文:VLP体内基因编辑人类HSC;2026.5细胞特异性+深度B细胞耗竭)[10][11][14]、Generation Bio ceDNA+piggyBac(闭合环状DNA非病毒)[12]。FDA/EMA IND格局(2026):KLN-1010已获FDA IND clearance(2026年初,复发/难治性骨髓瘤)[13];Interius INT2104为欧洲首个进入临床的体内CAR-T(2025.1)[10];Orna ORN-252进入Ph1/2(B细胞自免/肿瘤)[^8][^10];石药SYS6055获NMPA IND(2026.1,中国首个)[5];Circio×Full Circles仍处研究合作阶段、尚未进入IND[1][2]。关键临床锚点:Kelonia KLN-1010(慢病毒体内CAR-T)Ph1实现100% MRD阴性缓解,证明体内CAR-T临床可行性[8][10][13]。判断:mRNA-LNP最成熟但天花板可见;cssDNA+circRNA若临床前数据验证成功,将是"持久性×安全性×可重复给药"三角最均衡的路线[1][2][8]。七、技术路线对比表 表1|体内细胞治疗递送技术路线对比(2026.8) 技术路线 载体类型 免疫原性 表达持久性 可重复给药 整合风险 代表玩家mRNA-LNP 线性mRNA 中等(可修饰) 短(天级) 可 无 Moderna/礼来(Orna)/多家[^1][^8]病毒载体(AAV/LV) AAV/LV 高(AAV中和抗体) 长(月-年级)难(中和抗体) LV有/AAV低 多家基因治疗公司[^1]C4DNA™(cssDNA) 环状单链DNA低(免疫沉默) 中-长(待验证)可 无(非整合) Full Circles Therapeutics[^2][^3][^4]circVec(环状RNA) circRNA(细胞内生成) 低长(半衰期75倍↑) 可 无 Circio(OSE:CRNA)[^1]体外CAR-T(基准) LV/转座子 低(体外清洗) 长(持久) 难(二次制造) LV有 诺华/BMS/传奇[^1] 对比结论:(1)表达持久性——circRNA(75倍半衰期)>病毒载体>cssDNA(待验证)>线性mRNA;(2)免疫原性——cssDNA(免疫沉默)可重复给药——非病毒路线(cssDNA/circRNA/mRNA)均支持,病毒载体受限;(4)整合风险——非病毒路线均无整合风险[1][2][3]。八、医学与临床维度:体内细胞治疗的患者价值 医学价值:(1)可及性——体外CAR-T需2-4周制造窗口,快速进展患者等不起;体内方案"即用即打"[1][5];(2)成本——体外CAR-T制造占成本大头(个体化GMP生产),体内方案规模化制造可大幅降本;(3)重复给药——CAR-T疗效衰减后可再给药(体外CAR-T二次制造极难);(4)新适应症——体内T/B细胞工程化可扩展至自免(SLE/硬皮病)、纤维化、代谢病等CAR-T新战场[1][8]。临床提醒:目前合作处于研究阶段,尚无临床数据——从"平台概念"到"患者可及"仍需多年验证[1]。九、安全性维度:免疫沉默是"双刃剑" 安全性优势:(1)cssDNA避免cGAS-STING激活——降低输注反应/载体清除;(2)circRNA无整合突变风险;(3)非病毒工艺避免AAV/LV的插入突变与中和抗体[1][2][3]。安全性挑战(必须正视):(1)免疫沉默的另一面——过于"隐身"的DNA若被异常递送,可能缺少天然免疫监视的纠错;(2)circRNA的免疫原性——环状RNA虽抵抗降解,但外源circRNA仍可能被RIG-I等感知(需修饰优化)[9];(3)靶向性——脾脏富集是机会也是风险,非靶组织表达需评估;(4)长期表达——持久表达若失控,持续免疫激活风险需监测[1][2][9]。十、CMC与药学维度:非病毒载体的制造革命 CMC优势:(1)规模化——cssDNA可大规模生产高纯度分子(Full Circles),circVec为模块化基因构建体,两者均为"化学定义"产品,可标准化量产,摆脱个体化细胞制造的复杂性[1][3];(2)供应链——非病毒、无活病毒生物安全要求,制造设施门槛低;(3)质控——DNA/RNA纯度、环化效率、免疫原性检测为放行关键[3]。CMC挑战:(1)cssDNA大载荷生产与环化效率;(2)circVec体内环化效率与表达一致性;(3)递送靶向性(脾脏T细胞/B细胞选择性)的工艺优化[1][3]。十一、全球市场空间与投资 市场逻辑:(1)体内细胞治疗TAM——若体内CAR-T成药,2030年全球$50-100亿(血液瘤$30-50亿+自免$20-50亿),叠加"重复给药"模式放大患者终身价值[8];(2)非病毒递送平台价值——cssDNA/circRNA是"平台型技术",可适配任意靶点/适应症,参考Orna($24亿)/Kelonia($70亿)估值逻辑[8];(3)本次合作阶段——研究合作(无交易金额披露),早期阶段,估值催化剂在临床前数据读出[1];(4)资本信号——2025年体内CAR-T并购约$177亿(礼来$70亿+$24亿/强生$33.65亿/艾伯维$21亿/BMS$15亿/AZ$10亿/吉利德$3.5亿),MNC持续加码[8]。十二、风险与挑战:从"平台"到"产品"的四道坎 四道坎:(1)递送效率坎——cssDNA进入T细胞/B细胞的效率与靶向性,是体内工程化的第一性问题(临床前数据待读出)[1];(2)表达水平坎——circVec 50倍表达提升是否足以驱动功能性CAR表达(需体内验证)[1][9];(3)免疫平衡坎——"免疫沉默"与"免疫监视"的平衡,长期表达的安全性窗口[1][2];(4)监管坎——新型非病毒载体的CMC/长期随访标准尚无先例,监管路径需与FDA/EMA早期沟通[1][3]。核心判断:此次合作为研究级合作,科学逻辑清晰但距离临床至少3-5年;真正的分水岭是临床前体内数据(递送效率+表达+免疫原性三项指标)[1][2]。十三、给各方建议(三类读者全覆盖)13.1 给患者与家庭 (1)体内细胞治疗仍在研究阶段,当前可及的仍是体外CAR-T(如CAR-T临床试验);(2)关注体内CAR-T的临床进展——石药SYS6055(中国首个IND)等已进入临床[5];(3)如考虑参与临床试验,咨询医生关于递送方式/重复给药方案的差异[1][5]。13.2 给临床医生 (1)理解体内CAR-T三大技术路线(mRNA-LNP/病毒/cssDNA+circRNA)的临床属性差异:免疫原性/持久性/可重复给药;(2)关注Circio×Full Circles的临床前数据(2026-2027)与石药SYS6055临床进展[1][5];(3)为患者评估体内方案时,关注递送靶向性与非靶表达风险[1][2]。13.3 给biotech新药研发从业者 (1)技术判断:cssDNA(免疫沉默)+circRNA(持久表达)是"非病毒体内递送"的最优组合逻辑,但递送效率是最大不确定项[1][2];(2)平台机会:非病毒递送平台可适配任意靶点——布局cssDNA/circRNA生产与修饰能力是差异化方向[1][3];(3)竞争参照:MNC并购价格锚(Orna$24亿/Kelonia$70亿)为体内CAR-T平台估值提供参考[^8];(4)中国机会:石药SYS6055已打开中国体内CAR-T监管路径,非病毒递送(环状DNA/RNA)是中国公司弯道超车的可行方向[5]。十四、结语:双环组合的"范式赌注" Circio×Full Circles的合作,本质上是把两个"尚未成药"的技术——环状RNA表达(circVec)与环状单链DNA递送(C4DNA™)——组合成一种"非病毒、非整合、免疫沉默、可重复给药"的体内细胞治疗新范式[1][2]。它直击了mRNA-LNP(表达短)与病毒载体(不可重复给药)的各自短板,若临床前数据验证"递送效率+持久表达+免疫安全"三角,将重新定义体内细胞治疗的载体标准[1][2][8]。 但科学逻辑成立≠临床成功——递送效率、表达水平、免疫平衡、监管路径四道坎仍需逐一验证。在2025年约$177亿体内CAR-T并购潮之后,这一"双环组合"合作提醒行业:体内细胞治疗的终局不是某一种载体的独胜,而是"载体免疫学×表达持久性×制造可扩展性"三维优化的持续演进[1][2][8]。谁能在三维矩阵中率先跑出注册级临床数据,谁就能定义下一代"打一针生成抗癌细胞"的标准[1][8]。 希望加入“全球GCT行业交流群”的读者，请加以下二维码联系工作人员 📚 参考文献溯源 [1]Circio官方公告(2026.8.26):Circio and Full Circles Therapeutics jointly announce in vivo cell therapy research——circVec+C4DNA™研究合作 · Circio(官方) [2]Full Circles Therapeutics官方PR(PRNewswire):C4DNA™平台实现免疫逃避基因写入,千碱基级cssDNA——Nature研究背书· Full Circles(官方)/PRNewswire [3]GEN(Genetic Engineering News):The Quest for Large-Scale DNA——4DNA(circular, clean, concealed)平台解读 · GEN(行业媒体) [4]BioTechniques:Full Circles Therapeutics cssDNA/C4DNA平台——产品化进展 · BioTechniques [5]博腾生物官方(2026.1.29):石药SYS6055(体内CAR-T)获NMPA临床试验默示许可——受理号CXSL2500947,适应症复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤,国内首款获批临床in vivo CAR-T · 博腾生物(官方) [6]Fierce Biotech(2026.3):Nature论文(2026.3.11)——环状单链DNA实现千碱基级基因写入,与Full Circles合作· Fierce Biotech [7]MIT News(2025.12):A better DNA material for genetic medicine——cssDNA在基因药物中的前景 · MIT News [8]GCT前沿内部研究(2026.08):2025年体内CAR-T并购全景——礼来(Kelonia$70亿+Orna$24亿)/强生(Sail$33.65亿)/艾伯维(Capstan$21亿)/BMS(Orbital$15亿)/AZ(EsoBiotech$10亿)/吉利德(Interius$3.5亿)≈$177亿 · GCT前沿内部研究 [9]Circio官方:circVec平台技术——75倍RNA半衰期提升,最高50倍表达水平,脾脏富集表达 · Circio(官方) [10]Labiotech(2026):In vivo CAR-T gains momentum as big pharma bets billions——Kelonia KLN-1010(100% MRD阴性)/Orna ORN-252/Interius INT2104(欧洲首个)/Kite-Pregene($1.64亿)/EsoBiotec ENaBL/AbbVie-Capstan全景 · Labiotech(行业媒体) [11]NewMarketPitch(2026):Cell Therapy top startups——Sana fusogen 2026.5临床前细胞特异性递送+深度B细胞耗竭;Umoja VivoVec · NewMarketPitch(行业媒体) [12]Medical Startups(2026):Top Gene Therapy startups——Generation Bio ceDNA+piggyBac非病毒DNA递送系统 · Medical Startups(行业媒体) [13]GlobalRPh(2026.4):CAR T Cell Therapy: The Truth About Off-the-Shelf Treatments ——2026年初FDA授予KLN-1010 IND clearance(复发/难治性多发性骨髓瘤) · GlobalRPh(行业媒体) [14]Sana Biotechnology官方IR:Nature Biotechnology论文——系统性递送VLP(fusogen技术)体内基因编辑人类造血干细胞(HSC) · Sana(官方IR)/Nature Biotechnology  细胞基因治疗前沿 每日一篇 CGT 顶刊深度解读 · 数据源自 Nature/Cell/Science/Nat Biotechnol/ASGCT/ESGCT/AACR 内容仅供学术交流，不构成医疗建议