177Lu-FAP-2286

点击上方蓝色小字关注了解更多内容 引用本文 黄青清，黄钢. 核医学诊疗一体化：重塑肿瘤精准治疗格局的新范式[J]. 肿瘤学杂志，2026，32（6）：439-446. HUANG Q Q，HUANG G. Theranostics in nuclear medicine： a new paradigm reshaping the landscape of precision oncology[J]. Journal of Chinese Oncology，2026，32（6）：439-446. 点击下载全文：核医学诊疗一体化：重塑肿瘤精准治疗格局的新范式.pdf 通信作者简介 黄   钢，医学博士，上海市分子影像学重点实验室主任，中国科学院杭州医学研究所核医学首席科学家，上海交通大学医学院二级教授，博士研究生导师，兼任亚洲大洋洲核医学与生物学联盟（AOFNMB）主席，中日医学科技交流协会中子俘获治疗学(NCT)分会主委，中国医师协会核医学医师分会会长，中国教育部医学技术类教学指导委员会副主任，上海市医师协会副会长，中华医学会核医学分会第九届主委，《中华核医学与分子影像学杂志》第九届主编等；主编中英文教材与专著30余部，在Chemical Reviews及Science等发表SCI收录论文400余篇，连续多年入选Elsevier中国高被引学者，授权专利50余项，以首席科学家及项目负责人先后主持国家科技部重大专项，国家重大科研仪器研发项目，国家自然基金重点项目及面上项目、国家“973”项目、国家新药创制项目及省部级重大项目等科研课题50余项；享受国务院政府特殊津贴，获卫生部有突出贡献中青年专家称号、“庆祝中华人民共和国成立70周年“纪念章等荣誉。 核医学诊疗一体化：重塑肿瘤精准治疗格局的新范式 作者：黄青清1，黄钢1，2 通信作者：黄钢 作者单位：1. 上海健康医学院上海市分子影像学重点实验室，上海 201318； 2. 中国科学院杭州医学研究所，浙江 杭州 310018 基金项目：中国科学院A类先导项目（XDA0580000）；上海市分子影像学重点实验室建设项目（18DZ2260400） 摘   要：核医学诊疗一体化以“所见即所治”为核心理念，通过同一靶点的诊断性显像探针与治疗性核素的协同应用，实现肿瘤的精准定性、精准选择患者和精准治疗。近年来，该领域经历了从概念验证到临床实践、从单一靶点到多靶点拓展、从晚期挽救治疗向早期干预前移的历史性跃迁。全文结合国内外最新临床数据与产业动态，围绕前列腺特异性膜抗原、生长抑素受体、成纤维细胞活化蛋白等核心靶点，以及177Lu、225Ac、161Tb等新型核素，系统阐述核医学诊疗一体化的科学基础、循证证据与未来发展前景。 主题词：核药物；恶性肿瘤；核医学；诊疗一体化；精准医学；放射性配体疗法；靶向α治疗 Theranostics in Nuclear Medicine： a New Paradigm Reshaping the Landscape of Precision Oncology HUANG Qingqing1， HUANG Gang1，2 （1. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China； 2. Hangzhou Institute of Medicine (HIM)， Chinese Academy of Sciences， Hangzhou 310018， China） Abstract： Theranostics in nuclear medicine is centered on the core philosophy of “see what you treat.” By synergistically applying diagnostic imaging probes and therapeutic radionuclides that target the same target， this approach enables precise tumor characterization， patient selection， and targeted therapy. In recent years， the field has undergone a historical transition from proof-of-concept to clinical practice， expanding from single-target to multi-target applications， and moving from late-stage salvage therapy to early-stage intervention. Drawing on the latest global clinical data and industry trends， this paper systematically examines the scientific foundations， evidence-based clinical findings， and future prospects of theranostics. It focuses on key targets including prostate-specific membrane antigen， somatostatin receptor， and fibroblast activation protein， alongside emerging radionuclides such as 177Lu， 225Ac， and 161Tb. Subject words： nuclear pharmaceuticals；malignant tumor; nuclear medicine； theranostics； precision medicine； radioligand therapy； targeted alpha therapy Volume 32 Number 5  2026  诊疗一体化（theranostics）的概念源于80年前临床核医学的诞生，早在1941年Saul Hertz 医生首次使用放射性碘治疗甲状腺疾病的“所见即所治”可认为是诊疗一体化实践的雏形，而正式术语则由John Funkhouser于2002年提出，描述一种将“治疗”（therapeutics）和“诊断”（diagnostics）相结合的方法。其基本原理是：以同一靶向载体分子为骨架，分别连接诊断性核素（如68Ga、18F用于PET/CT显像）和治疗性核素（如177Lu、225Ac），从而实现个体化“影像筛选-靶向治疗-疗效评估”的闭环精准管理。 诊疗一体化领域经典靶点包括用于神经内分泌肿瘤（neuroendocrine tumors，NET）的生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）和用于前列腺癌的前列腺特异性膜抗原（prostate-specific membrance antigen，PSMA）。近年来，成纤维细胞活化蛋白（fibroblast activation protein，FAP）作为肿瘤间质“泛癌”靶点，以及胃泌素释放肽受体（gastrin releasing peptide receptor，GRPR）、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等新兴靶点，进一步拓宽了诊疗一体化的适应证。2024年，诺华制药（Novartis）仅177Lu-PSMA-617（Pluvicto）和177Lu-DOTATATE（Lutathera，用于NET治疗）合计销售额已超过20亿美元，引燃了全球核药赛道，也标志着核医学诊疗一体化正式进入肿瘤治疗的主流视野。本文结合国内最新临床研究数据与业界动态，聚焦核医学诊疗一体化临床价值与前瞻趋势，对核医学诊疗一体化的现状与未来发展方向进行系统述评。 01 核医学诊疗一体化的科学基础 诊疗一体化的核心是“元素匹配”或“化学相似”的诊断-治疗核素配对：诊断通常采用正电子发射体（如68Ga、18F、64Cu等）或单光子核素（如99mTc、111In等）标记配体，实现高灵敏显像；治疗则根据肿瘤病理类型、病灶大小、靶点密度和剂量学需求选择β-发射体（如177Lu，最大能量约0.5 MeV，最大射程约2 mm）或具有高线性能量传递（linear energy transfer，LET）特性的α发射体（如225Ac，能量5~8 MeV，射程<0.1 mm）实现精准杀伤。配体-螯合剂-核素三元体确保稳定性，靶点选择需兼顾肿瘤特异性与内化效率。 02 最新临床进展 2.1   PSMA靶向诊疗一体化：前列腺癌治疗的里程碑 2.1.1   PSMA的生物学基础与诊断价值 PSMA是前列腺癌细胞表面高度过表达的Ⅱ型跨膜蛋白，其表达水平与疾病恶性程度、转移风险及去势抵抗状态呈正相关，是迄今为止前列腺癌领域研究较为深入的分子靶点之一。 68Ga-PSMA-11［美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，2020年］的PET/CT显像，因其卓越的肿瘤/本底比，对前列腺癌的初始分期、生化复发检测和疗效评估均显示出远优于传统影像（CT、骨ECT检查）的诊断效能。2021年，欧洲核医学协会（European Association of Nuclear Medicine，EANM）发布了E-PSMA标准化报告指南v1.0，2023年进一步更新了PSMA PET/CT联合操作指南，标志着PSMA显像的规范化已进入成熟阶段。 2.1.2   VISION研究：循证医学的重要里程碑 VISION研究是迄今为止放射性配体疗法（radioligand therapy，RLT）领域最具影响力的随机对照Ⅲ期临床试验。研究纳入831例经68Ga-PSMA PET/CT证实的PSMA阳性转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者，按2∶1比例随机分配至177Lu-PSMA-617联合标准治疗组和单纯标准治疗组。结果显示，177Lu-PSMA-617组中位总生存期（overall survival，OS）为15.3个月，对照组为11.3个月［风险比（hazard ratio，HR）=0.62，95%置信区间（confidence interval，CI）：0.52~0.74，P<0.001］；中位影像学无进展生存期（radiographic progression-free survival，rPFS）分别为8.7个月和3.4个月（HR=0.40，P<0.001）。该研究结果直接推动了FDA于2022年3月批准Pluvicto上市。 VISION研究的设计充分体现了诊疗一体化的核心逻辑：以诊断性PSMA显像作为治疗入选标准，确保接受治疗的患者具有充分的靶点表达，从而实现真正意义上的“所见即所治”。这一精准筛选策略，既是VISION成功的关键，也为诊疗一体化在其他肿瘤的应用提供了重要的方法论范本。 2.1.3   PSMAfore临床研究拓展了177Lu-PSMA-617的适应证范围 2025年，PSMAfore Ⅲ期试验结果的发表是PSMA靶向诊疗一体化的又一重大里程碑。该研究纳入PSMA阳性、雄激素受体通路抑制剂（androgen receptor pathway inhibitor，ARPI）治疗后进展且适合延迟紫杉醇类化疗的mCRPC患者。结果显示：177Lu-PSMA-617治疗组中位rPFS达11.6个月，对照组（切换另一种ARPI）为5.6个月；前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）50响应率（PSA较基线水平下降≥50%）显著提升，生活质量改善约3个月，疼痛进展明显延迟。基于PSMAfore研究数据，FDA于2025年3月28日批准Pluvicto适应证扩展，标志着PSMA-RLT从晚期挽救治疗正式前移至早期干预阶段。 此外，2025年多项临床研究证实了177Lu-PSMA-617再治疗（rechallenge）的可行性（再治疗的前提是患者在首次治疗后曾有良好响应且随后出现进展），PSA响应率为37%~73%，为临床实践提供了重要参考。 2.1.4   TheraP研究及新一代研究进展 在VISION研究基础上，澳大利亚的TheraP随机Ⅱ期研究进一步揭示了177Lu-PSMA-617对比卡巴他赛（Cabazitaxel）治疗mCRPC的优越性，PSA缓解率更高（66% vs 37%）且毒性更低。 此后，多项探讨177Lu-PSMA-617在更早期疾病阶段应用的研究正在推进，如：PSMAddition研究是评估177Lu-PSMA-617联合ARP对比单用ARPI一线治疗转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）的Ⅲ期研究；ENZA-p研究探索177Lu-PSMA-617联合恩杂鲁胺在mCRPC中的疗效。这些研究的结果有望进一步前移RLT的治疗线数，进一步扩展其临床应用范围。 值得关注的是，PSMA PET/CT同时也在快速改变临床实践，包括指导放疗靶区勾画，如68Ga-PSMA引导的立体定向体部放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）；识别治疗耐药机制（PSMA表达下调）以及在新辅助治疗场景中的应用，形成了以诊疗一体化为核心的前列腺癌精准管理生态系统。 当前，联合治疗已成为研究热点。177Lu-PSMA RLT与免疫检查点抑制剂的联合，通过放疗的“远端效应”激活抗肿瘤免疫，已在早期研究中显示出优于单一疗法的客观缓解率。与PARP抑制剂的联合则利用DNA损伤修复缺陷，增强放射治疗的细胞杀伤效应。此外，RLT与新型内分泌药物（如恩杂鲁胺）、化疗药物的序贯或联合应用的研究也在进行中，旨在进一步延长患者生存时间。 2.2   SSTR靶向诊疗一体化：NET治疗的标准化范式 2.2.1   从NETTER-1到NETTER-2：循证证据的持续积累 SSTR靶向诊疗一体化是迄今为止最为成熟的RLT体系，历史可追溯至20世纪90年代的奥曲肽受体放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）探索。 2018年，177Lu-DOTATATE（Lutathera）获FDA批准，成为首个正式批准用于NET的RLT药物，其循证基础是发表于The New England Journal of Medicine的NETTER-1研究。NETTER-1为Ⅲ期随机对照试验，纳入229例转移性或局部进展期中肠NET（G1/G2，SSTR阳性，标准生长抑素类似物治疗后进展）患者，177Lu-DOTATATE组中位PFS未达到 vs 对照组8.4个月（HR<0.2，P<0.0013）。长期随访结果进一步证实，PRRT组中位OS为48.0个月，对照组36.3个月，该研究奠定了PRRT在中肠NET中的重要地位。 2024年，NETTER-2研究将PRRT的适应证扩展至G2/G3 NET的一线治疗。该研究纳入胰腺及肠道来源的SSTR阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic-NET，GEP-NET）（Ki-67 10%~55%）患者，一线177Lu-DOTATATE组中位PFS达22.8个月，远优于对照组的8.5个月（HR=0.28）。亚组分析显示胰腺NET患者具有更高的客观缓解率（objective response rate，ORR），而小肠NET和低Ki-67患者无进展生存期（progression-free survival，PFS）获益更显著。NETTER-2研究正式奠定了PRRT对于转移性SSTR阳性G2/G3 GEP-NET一线治疗的临床地位，是2024年最重要的RLT临床研究成果之一。 2.2.2   中国数据：XTR008的突破性研究 2025年，中国首个177Lu-DOTATATE类似药物XTR008（通用名：镥［177Lu］氧奥曲肽）完成了Ⅲ期临床试验。研究显示，XTR008治疗晚期G1/G2 GEP-NET的中位PFS达24.77个月（95%CI：22.11~NE），远优于高剂量长效奥曲肽对照组的5.78个月（HR=0.14， 95%CI：0.090~0.219）；ORR高达55.6%，对照组仅2.1%。中位OS在XTR008组尚未达到，对照组为16.59个月（HR=0.50）。该研究结果与NETTER-1研究结果高度一致，相互印证，为177Lu-DOTATATE在中国人群中的疗效和安全性提供了高质量循证证据，也标志着中国PRRT诊疗能力和研究水平已与国际接轨。目前XTR008中国上市申请已于2025年4月获得国家药品监督管理局受理，预期2026年获批上市，有望成为中国首个获批的靶向SSTR的治疗放射性配体疗法药物，为中国NET患者提供新的治疗选择。 2.2.3   SSTR诊疗一体化的规范化推进 在诊断端，68Ga-DOTATATE（Netspot）和64Cu-DOTATATE（Detectnet）的PET/CT显像已在欧美成为NET分期和PRRT筛选患者的金标准。68Ga-DOTA系列探针与177Lu-DOTATATE的配对使用，是目前较为成熟的诊疗一体化临床实践范本。 2.3   FAP靶向诊疗一体化：泛肿瘤适应证的战略突破 2.3.1   FAP靶点的独特生物学价值 FAP是肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）的特征性标志物，于1988年首次被鉴定。FAP在成年人正常组织中几乎不表达，但在超过90%的上皮性恶性肿瘤的间质CAF中高度过表达，涵盖胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胆管癌等，构成了理论上适用于几乎所有实体瘤的泛肿瘤靶点。 2019年，德国海德堡大学Haberkorn教授团队率先报道了68Ga-FAP抑制剂（FAP inhibitor，FAPI）在28种不同肿瘤中的PET显像价值，显示68Ga-FAPI PET在胰腺癌、胆管癌、肝癌等FDG摄取较低的肿瘤中具有超越18F-FDG的诊断潜能，在肿瘤间质摄取、本底噪声控制等方面均有突出优势。此后关于FAPI研究量急剧攀升，成为2021—2026年间热度较高的新兴靶点之一。 2.3.2   FAPI诊疗一体化的临床转化进展 作为诊疗一体化靶点，FAP的最大优势在于：与PSMA（前列腺癌）、SSTR（NET）等单一癌种靶点不同，FAP理论上可覆盖绝大多数实体瘤，具有战略性的广谱潜力。 近年来，基于177Lu-FAP-2286的first-in-humans研究初步证实其安全性和初步疗效信号，主要毒性为唾液腺损伤（因FAP在唾液腺中有一定表达）。另一重要进展是177Lu-LNC1004（177Lu-EB-FAPI）的临床应用——针对酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的分化型甲状腺癌患者，经2个治疗周期后，多发转移性病灶（淋巴结、骨、肺、肝）的大小和示踪剂摄取均显著减少，显示了FAP RLT在难治性肿瘤中的潜力。 2.3.3   近期最新进展：临床数据与Ⅲ期布局 68Ga-FAPI-46 PET Ⅱ期试验显示肿瘤阳性预测值达90%，尤其在胰腺癌、胃肠道肿瘤、肺腺癌中优于18F-FDG PET/CT，为FAPI作为泛肿瘤诊断工具提供了高质量循证。 治疗端方面，177Lu-FAPI-46、177Lu-FAPI-2286、177Lu-FAPI-XT、90Y-FAPI-46等Ⅰ/Ⅱ期研究数据显示：疾病控制率48%~83%，部分缓解见于肉瘤、胃肠道肿瘤等多种实体瘤。 在中国本土研究方面，177Lu-FAPI-XT的多中心Ⅰ期研究显示在晚期肉瘤及其他实体瘤中安全性良好，剂量递增未达剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），初步疗效令人鼓舞。这一成果填补了中国在FAP靶向治疗领域的空白，标志着中国核医学在新兴靶点研究中的原创性贡献。 此外，225Ac/213Bi-FAPI等α方案在小样本中显示出强效抗瘤活性，为FAP靶向的α治疗时代开启了序幕，但目前仍处于早期探索阶段。 2.3.4   FAPI研究的现状与挑战 尽管FAPI具有广阔的临床应用前景，但其转化也面临若干科学挑战：①毒性管理：FAP靶向治疗的主要毒性为唾液腺损伤和骨髓抑制，如何通过探针结构优化或分次给药策略降低毒性，是目前研究的核心问题；②人群筛选：不同肿瘤类型中CAF异质性及FAP表达水平差异较大，如何精准筛选获益人群，仍需基于FAPI PET的前瞻性研究加以验证；③标准化：诊断性68Ga-FAPI与治疗性177Lu-FAPI系列的“诊疗配对”标准化，尚需更多多中心数据支撑；④Ⅲ期临床：NCT07217704和NCT07217717等Ⅲ期试验的结果落地，有望在2026—2027年为FAP RLT的规范化应用提供循证依据。 此外，该领域更为核心的挑战是肿瘤间质异质性问题。FAP虽然被称为“泛癌靶点”，但并非所有实体瘤都存在高密度的CAF。临床实践中已观察到，部分肺癌、结直肠癌患者的肿瘤间质CAF密度较低，导致FAPI PET显像假阴性率较高，直接影响患者筛选和治疗效果。此外，同一肿瘤内部的间质异质性也可能导致治疗响应不均一，部分区域肿瘤细胞因缺乏足够的FAP表达而逃脱放射治疗杀伤。因此，FAP靶向治疗的患者选择仍需更精准的生物标志物指导，不能仅凭肿瘤类型进行简单推断。 2.4   新兴靶点：GRPR、趋化因子受体4和HER2的布局 2.4.1   GRPR：乳腺癌与前列腺癌的潜力靶点 GRPR在多种肿瘤中过表达，尤其是早期前列腺癌（PSMA表达较低时）和乳腺癌（约70%的激素受体阳性乳腺癌GRPR高表达）。68Ga-RM2 PET显像在PSMA阴性前列腺癌和早期前列腺癌分期中已显示出独特价值，而与177Lu配对的GRPR靶向治疗探索也已进入临床试验阶段。GRPR与PSMA的双靶点联合策略，是当前研究的热点之一，有望为PSMA低表达患者提供新的治疗选择。 2.4.2   趋化因子受体4：淋巴瘤与骨髓瘤的精准诊疗 趋化因子受体4（C-X-C  motif chemokine receptor 4，CXCR4）在多发性骨髓瘤和多种淋巴瘤中高度过表达，以177Lu-CPCR4.2为代表的CXCR4靶向诊疗一体化研究已取得重要临床进展。2022年的前瞻性研究证实了CXCR4 PET在淋巴瘤分期和靶点评估中的价值，而在2024年的血液肿瘤学和核医学专家会议上则展示了CXCR4 RLT使淋巴瘤患者获得完全缓解的临床案例，引发了学界广泛关注。 2.4.3   HER2：抗体介导的诊疗一体化新探索 HER2是乳腺癌和胃癌的经典靶点，近年来基于纳米抗体（nanobody）或双功能抗体的68Ga/18F标记HER2 PET显像，以及与治疗性核素（177Lu、212Pb）偶联的RLT探索均有重要进展，为HER2阳性肿瘤的诊疗一体化奠定了基础。与抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）的协同或序贯策略，也是值得关注的前沿方向。 03 新型治疗核素进展：从β-到α的跃升 3.1   靶向α治疗：更高能量、更短射程 近年来，核医学界对靶向α治疗（targeted alpha therapy，TAT）的关注度持续升温。与β-射线相比，α粒子LET更高、组织穿透射程更短（40~80 μm，2~10个细胞直径），在小病灶、微转移灶和循环肿瘤细胞治疗方面理论上具有显著优势，且因旁观者效应更小，对正常组织的损伤也更可控。这种独特的物理学特性，使其成为解决177Lu治疗失败后患者管理难题的关键利器。 目前临床序贯策略正经历范式转移。对于PSMA表达仍为阳性、体能状态良好的患者应用225Ac-PSMA-617的治疗时机已从传统的末线方案显著前移至177Lu失败后立即转换。值得注意的是PSMA表达丢失是177Lu耐药的重要机制之一，此时应通过再次活检和18F-FDG PET显像评估靶点状态及时换用化疗、PARP抑制剂或参加针对新型靶点如GRPR、HER2的临床试验以避免盲目继续PSMA靶向治疗。 225Ac-PSMA-617是目前TAT中研究最多的品种，已有多项研究显示其在经标准治疗（包括177Lu-PSMA）进展的mCRPC患者中取得了良好的PSA缓解率。目前正在开展的PAnTHa研究是225Ac-PSMA-617重要的前瞻性研究之一，其结果将为TAT的规范化应用提供循证依据，并已确认推荐剂量。 此外，223Ra（Xofigo）在mCRPC中已是FDA批准的成熟产品，其在早期联合治疗方面的探索（如与雄激素受体靶向药物联合）也在持续推进。 3.2   新型核素的开发：161Tb、212Pb、67Cu、211At 在新型治疗核素开发方面，近5年涌现出一批极具前景的候选核素：161Tb同时发射β-粒子和俄歇电子，两者协同作用可覆盖不同大小的病灶，被誉为“升级版177Lu”；其同族核素152Tb（PET）、155Tb（SPECT）可用于诊断，形成完整的铽（Tb）同族诊疗配对，被认为是理想的“完美匹配”核素对。目前161Tb-SibuDAB（用于前列腺癌）的Ⅰ期临床研究已启动。 212Pb为α前体核素，通过衰变产生强力α粒子（212Bi），半衰期10.64 h，组织射程约70 μm，与DOTAMTATE偶联的AlphaMedix（212Pb-DOTAMTATE）用于SSTR阳性NET的Ⅰ/Ⅱ期研究（ALMA研究）已显示出良好的安全性和初步疗效。 67Cu兼具治疗性β-射线和诊断性γ射线，理论上可实现“诊疗同核素”一体化，目前以67Cu标记的PSMA试剂正在临床前研究中。由于64Cu/67Cu化学性质完全一致，它们构成了真正的“同位素对”，这比68Ga/177Lu这种“元素匹配”在药代动力学上更加一致。 特别值得关注的是211At，其物理半衰期7.2 h，发射平均能量约6.8 MeV的α粒子，组织射程50~80 μm，同时伴随少量γ射线发射，可同时用于SPECT显像与治疗，是理论上理想的诊疗一体化α核素之一。与依赖反应堆生产的225Ac相比，211At可通过医用回旋加速器利用209Bi（α,2n） 211At反应生产。2024年底，211At-PSMA-5在70岁mCRPC患者体内的SPECT/CT影像，是211At核药从实验室走向临床的重要里程碑。随着2025年全球首台商业化211At回旋加速器落户浙江海盐，有望解决供应瓶颈，成为中国首个正式进入临床应用的α核素。 3.3   核药毒副作用管理与个体化给药 值得注意的是，诊疗一体化的核心瓶颈往往不在于疗效，而在于毒副作用的精准管控。如177Lu相关的主要不良反应包括骨髓抑制（血小板减少发生率10%~15%）、肾脏损伤（因肾小管重吸收导致）、唾液腺损伤（PSMA和FAP靶点共同的脱靶效应）以及肝脏毒性。传统固定剂量方案无法兼顾疗效与安全性，个体化剂量学管理已成为共识。目前的管理策略包括：①预处理方案：氨基酸输注保护肾脏，冰袋冷敷唾液腺减少摄取；②剂量分层：基于基线器官功能和肿瘤负荷调整给药剂量；③治疗中监测：通过系列影像学检查评估器官吸收剂量，及时调整后续治疗方案；④支持治疗：G-CSF（粒细胞集落刺激因子，升白针）用于治疗骨髓抑制，止吐药物改善生活质量。未来基于人工智能（artificial intelligence，AI）的剂量学预测模型将进一步实现“最大疗效、最小毒性”的精准平衡。 04 新技术赋能 长轴视野（long axial field-of-view，LAFOV）PET/CT（如国产联影uEXPLORER，轴向视野194 cm；西门子Biograph Vision Quadra，轴向视野106 cm）的问世，彻底改变了PET显像的技术范式。多项重要研究证实其灵敏度较传统PET提升约40倍，可将全身扫描时间缩短至1~2 min，或在相同时间内以更低放射剂量获得更高质量图像，并实现真正意义上的全身动态PET成像。在诊疗一体化框架下，LAFOV PET最核心的临床价值在于实现了精准个体化剂量学，推动治疗模式从“固定剂量给药”向“按需给药”的根本性转变。传统固定剂量方案忽略了患者间药代动力学的巨大差异，导致部分患者剂量不足、疗效不佳，另一部分患者剂量过度、毒性增加。通过全身动态PET显像，可以精确计算每例患者的肿瘤吸收剂量和关键器官吸收剂量，从而个体化调整给药活度，实现“疗效最大化、毒性最小化”的最优平衡。AI算法的引入进一步加速了剂量学计算流程，使个体化剂量学从研究工具转变为临床常规操作。 05 总结与展望 核医学诊疗一体化是近年来肿瘤精准治疗领域最具突破性的进展之一。近年来的前沿研究表明，诊疗一体化正在从核医学的“特色技术”演变为肿瘤精准治疗的“主流范式”。对中国核医学而言，这既是加快“换道超车”的历史窗口期，更是推动学科从“以诊断为中心”向“诊治并重”升级的战略转型机遇。随着医用核反应堆的建设及回旋加速器的国产化，制约我国核药供给的“卡脖子”问题已逐步缓解。政策法规层面，2026年5月1日正式施行的《生物医学新技术临床研究和临床转化应用管理条例》，作为我国首部针对生物医学新技术领域的专门行政法规，进一步完善了从基础研究、临床研究到临床应用的全链条监管体系，为核医学诊疗一体化等新技术的规范化转化提供了制度保障。在政策红利（2021年八部门《医用同位素中长期发展规划》、2023年十一部门《放射性药物研发与应用攻关方案》、2024年十二部门《核技术应用产业高质量发展三年行动方案》）、技术成熟度和市场需求三重驱动下，中国核药与诊疗一体化的未来充满希望。 当然在看到发展机遇的同时，也必须清醒认识到中国核医学诊疗一体化落地面临的现实挑战：一是核素供应与配送体系仍不完善；二是专业人才缺口巨大，基层医院核医学科建设滞后；三是医保支付政策仍需进一步完善；四是诊疗规范化水平参差不齐，不同地区、不同医院的患者筛选、治疗流程和疗效评价标准存在差异。解决上述问题，需要政府、产业界、学术界和医疗机构的协同努力，共同推动核医学诊疗一体化在中国的规范化、普惠化发展。 往期推荐 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第1期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第2期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第3期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第4期要目 《肿瘤学杂志》2026年第32卷第5期要目 期刊简介 《肿瘤学杂志》为面向全国的肿瘤学术类科技期刊，中国科技核心期刊，中国科技论文统计源期刊，中国抗癌协会系列期刊，华东地区优秀期刊，浙江省优秀期刊。《肿瘤学杂志》创刊于1995年（ISSN 1671-170X，CN 33-1266/R），由浙江省卫生健康委员会主管，浙江省肿瘤医院和浙江省抗癌协会联合主办，《肿瘤学杂志》编辑部出版，主编程向东。 点击下方名片  关注“肿瘤学杂志社”

题目：Advances in multi-dimensional targeting probes for precision medicine of breast cancer 作者：Pengli Zhang 1, Manxiang Wu 2, Linglin Sun 2, et al. 出处：Biomaterials. 2026 Nov:334:124247. doi: 10.1016/j.biomaterials.2026.124247. Epub 2026 May 3. 摘要乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，同时也是女性癌症相关死亡的第二大诱因 [1]。医学影像在乳腺癌的诊断与诊疗管理中发挥着关键作用，可提供肿瘤位置、异质性及转移进展等重要信息。核医学显像依托探针实现无创性功能评估，相比计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等传统结构显像技术，能更有效地捕捉肿瘤生物学特征 [8-9]。特异性分子靶点的筛选，对于肿瘤精准分型、预后评估以及制定个体化治疗方案至关重要。本文基于乳腺癌三维空间框架对各类分子靶点进行分类，分别为：（1）细胞内代谢过程；（2）细胞表面受体表达；（3）细胞外肿瘤微环境（TME）。从细胞内代谢到微环境网络的多维靶向策略，可借助核医学显像解析乳腺癌的生物学特征：代谢显像能够反映肿瘤核心细胞功能，受体显像可识别有效治疗靶点并评估分子表达水平，肿瘤微环境显像则能够阐释复杂的微环境相互作用。该空间靶向策略可实现治疗靶点无创评估、肿瘤异质性判定以及疗效动态监测。与此同时，相关技术已逐步从单纯诊断向诊疗一体化方向发展，将诊断探针与治疗性放射性核素联用，可实现影像引导下的放射性配体治疗。本文梳理现有研究成果并展望未来发展方向，旨在为临床实践以及新一代肿瘤显像与诊疗一体化平台的研发提供参考，助力肿瘤精准诊疗领域发展。 1 引言 乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第二大原因 [1]。全球范围内，乳腺癌占所有新发癌症病例的 11.6%，仅次于肺癌（12.4%）[2]。乳腺癌存在显著的分子异质性，临床常依据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）等生物标志物的表达情况对其进行分型 [3]。 目前临床采用多种分期系统对乳腺癌进行分期。解剖分期采用 TN 系统将肿瘤划分为 Ⅰ-Ⅳ 期，该系统依据肿瘤大小、淋巴结受累情况及远处转移情况进行判定：Ⅰ 期为局限性肿瘤，Ⅳ 期代表出现远处转移。分子分型相较于解剖分期更为精细，可将乳腺癌分为管腔型、HER2 阳性型以及三阴性亚型，不同亚型对应截然不同的治疗方案。乳腺影像报告和数据系统（BI-RADS）是一套标准化影像分级体系，分为 0-6 级，广泛应用于乳腺钼靶、超声及磁共振检查，用于评估病灶恶性风险并指导临床诊疗。Ⅳ 期乳腺癌患者的 5 年相对生存率仅为 29%，这也凸显了肿瘤早期筛查、精准分期、及时干预以及复发转移防控的重要性 [4]。当前乳腺癌临床诊疗主要面临两大难题：一是早期诊断难度较大，二是侵袭性亚型的治疗方案复杂，这也是目前临床诊疗工作的主要瓶颈。 现阶段主流的乳腺筛查手段包括乳腺钼靶、超声与磁共振成像。乳腺钼靶是应用最广泛、技术最成熟的筛查方式，对于检出早期恶性肿瘤相关的微小钙化灶效果显著，在过去数十年间有效降低了乳腺癌的死亡率 [5]。但该技术对于乳腺致密、存在纤维囊性病变或年轻女性群体的检出灵敏度有限，易出现假阴性结果 [6]。乳腺超声常作为补充检查手段，对致密乳腺内的小型可触及病灶检出灵敏度更高，可实时成像，评估病灶形态、边界及血流情况，还能区分囊性与实性病灶。但超声检查结果高度依赖操作人员水平，重复性较差，纤维腺瘤、局灶性纤维化等良性病变也易造成假阳性。磁共振成像具备优异的软组织对比度，结合增强扫描可获取功能信息，对于多灶性、多中心性病灶以及对侧乳腺病变的检出灵敏度极高，尤其适用于 BRCA 基因突变等高风险人群。不过磁共振成像特异度偏低，易出现假阳性，且检查费用高昂、普及度有限，一般仅用于疑难病例诊断或高风险人群筛查 [7]。传统影像技术仅能提供形态学信息，难以实现乳腺癌的早期精准诊断、分子分型、转移灶检出及全面分期。 核医学以放射性核素与核辐射为基础开展疾病诊断、治疗及科研工作，可有效弥补传统影像技术的不足 [8]。无创核医学显像能够对肿瘤代谢活性进行定量分析，并完成全身功能成像，在微小早期病灶和全身转移灶的检出方面具备独特优势 [9]。将解剖影像（多为 CT）与核医学功能、代谢影像融合，可实现肿瘤的全面评估。临床主流核医学设备包括正电子发射计算机断层显像 / 计算机断层显像（PET/CT）、单光子发射计算机断层显像 / 计算机断层显像（SPECT/CT）[10]。 乳腺癌组织与正常组织生物学特征差异显著，这是靶向诊断与治疗的生物学基础。显像探针由放射性核素与靶向配体构成，可特异性结合生物靶点，通过观测探针在体内的分布，实现疾病诊断、定量分析、临床分期以及复发转移监测 [11]。常用于乳腺癌显像的放射性核素包括碳11、18F、68Ga、64Cu、锆89、锝99m，在乳腺癌诊断与治疗中均发挥重要作用 [12]。这类探针可突破 CT、MRI、超声等传统影像的形态学局限，实现全身动态检测、靶点表达精准量化，还能在组织形态发生改变前捕捉生物学异常，为疾病早期预判与治疗方案制定提供支撑。 目前针对乳腺癌 PET 探针的分类方式较多，传统分类多依据放射性核素种类、分子结构、代谢通路进行划分，但各类别之间存在大量重叠，也无法直观体现探针对应的肿瘤生物学本质以及与治疗靶点的关联 [13,14]。本文采用全新的肿瘤生物学空间分类体系，该体系具备多重优势：首先，可将各类探针与肿瘤特定生物区域一一对应，把影像信号转化为可解读的病理生理信息；其次，建立了影像靶点与临床可行治疗方案的直接关联，例如靶向 HER2 的探针可指导抗 HER2 治疗，靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP）的探针可指导基质靶向治疗；最后，该体系可兼顾肿瘤空间异质性，整合不同区域探针的检测结果，全面解读肿瘤生物学特征。这种基于空间维度的分类方式，不仅能够提升诊断准确度，还可搭建分子影像与精准医疗之间的转化桥梁。 本文基于肿瘤生物学空间维度构建分类框架，从肿瘤细胞内、细胞表面、肿瘤微环境三大维度，系统总结靶向肿瘤代谢、肿瘤特异性受体、肿瘤微环境的相关探针。此类探针围绕肿瘤细胞代谢重编程、特异性蛋白表达、肿瘤微环境形成三大核心生物学过程，能够解析乳腺癌相关生物学信息，将分子影像结果直接转化为治疗指导依据 [15]。这类新型示踪剂不仅可用于精准诊断，在药物研发、疗效动态监测、临床前病理生理研究等领域也具备巨大潜力。同时，该多维框架可实现肿瘤精准表征，为诊疗一体化平台的研发奠定基础。本文整合近年来相关临床前与临床研究成果，梳理探针发展方向与临床转化前景。 图1. 靶向乳腺癌肿瘤代谢、肿瘤细胞受体及肿瘤微环境的多维成像探针示意图。 2 乳腺癌生物学相关 PET 探针研发 乳腺癌的恶性进展由多种生物学过程共同驱动，肿瘤细胞固有代谢重编程、细胞表面受体信号紊乱以及具有促瘤作用的肿瘤微环境，共同推动肿瘤生长并诱导治疗耐药 [15]。从分子影像角度而言，高性能探针的研发不仅需要明确生物学靶点，还需结合合理的探针设计原则。 2.1 乳腺癌 PET 探针的生物学基础 肿瘤细胞会发生代谢重编程，改变自身代谢模式，以满足快速增殖过程中激增的能量与生物合成需求 [16]。肿瘤细胞存在糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、核苷酸代谢等多种代谢异常 [16]。与正常细胞相比，肿瘤细胞糖酵解水平升高、葡萄糖摄取量增加、氨基酸转运异常、胆碱摄取增多 [17]。上述代谢异常相互关联、彼此影响，为肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和转移提供能量与生物前体物质 [18]。以这类代谢通路为靶点的 PET 探针，如18F-FDG、18F-FLT，可无创可视化肿瘤体内代谢状态，利用影像手段量化肿瘤负荷、检出早期病灶并监测疗效，通过识别代谢活跃区域、评估治疗效果，直接指导精准治疗 [22,23]。 细胞表面或胞内的多种受体存在过表达或肿瘤特异性表达现象，选用靶向这类高表达受体的示踪剂，可提升肿瘤与正常组织的信号比值，进而提高诊断灵敏度与特异。乳腺癌细胞表面可作为靶点的受体包括 ER、PR、HER2、表皮生长因子受体（EGFR）、G 蛋白偶联受体（GPCR）、组织因子（TF）、热休克蛋白（HSPs）、前列腺特异性膜抗原（PSMA）、黏蛋白 1（MUC1）等 [19]。这类受体并非单纯的生物学标志物，还是调控细胞增殖、存活、侵袭、转移等核心生命活动的信号枢纽，可激活磷脂酰肌醇 3 - 激酶 / 蛋白激酶 B（PI3K/AKT）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等下游通路 [20]。在肿瘤进展与治疗过程中，受体表达处于动态变化状态，在病灶内部及病灶之间均存在明显的时空异质性。利用分子探针靶向这类受体，可获得高对比度影像，帮助临床医师实时定位可作用的治疗靶点，助力个体化治疗方案制定、靶向治疗监测以及耐药早期检出，因此受体显像已成为精准肿瘤学的重要组成部分。 肿瘤微环境是围绕肿瘤细胞形成的复杂网络，具备独特生理特征，是肿瘤生长的重要载体 [21]。肿瘤微环境属于动态生态系统，包含细胞组分与非细胞组分，主要有成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、肿瘤血管、细胞外基质（ECM）以及缺氧区域 [21]。肿瘤微环境通过细胞间、细胞与细胞外基质的相互作用，参与肿瘤发生、进展、侵袭、转移及免疫逃逸全过程，促使肿瘤形成恶性表型。依托肿瘤微环境独特的生理与分子特征开发显像探针，可实现肿瘤基质结构、缺氧区域的可视化，解读肿瘤异质性、治疗耐药相关机制，同时为微环境调控类治疗方案提供参考。肿瘤微环境显像可辅助患者分层、预测疗效、监测治疗引发的微环境改变，为精准医疗提供支撑。 乳腺癌 PET 探针的发展历经多个阶段：第一代探针以18F-FDG、18F-FLT为代表，靶向细胞内代谢过程，反映肿瘤核心能量需求 [22,23]；随后研发出18F-FES、锆89-曲妥珠单抗等探针，用于可视化 ER、HER2 等细胞表面受体的表达，实现治疗靶点全身定位 [24]；近年来研究重心进一步拓展至细胞外肿瘤微环境，68Ga-FAPI、18F-FMISO等探针可清晰显示肿瘤基质与缺氧区域 [25,26]。这类分层靶向探针的联合应用，让临床影像从单纯形态描述转变为肿瘤定量功能评估，为个体化治疗、疗效早期评估、耐药机制检出提供了有力工具。 图2. 用于成像乳腺癌代谢、细胞受体及微环境的临床已确立和正在开发的下一代PET探针。 2.2 乳腺癌 PET 探针的设计策略 除靶向性以外，化学结构与材料特性也会显著影响 PET 探针的性能。探针设计的关键要素包括放射性核素选择、螯合剂稳定性、连接臂设计、分子骨架以及递送载体，上述因素共同决定探针药代动力学特征、肿瘤摄取量与成像对比度 [27]。18F、68Ga半衰期较短，通常搭配小分子、多肽类载体；64Cu、锆89等长半衰期核素更适用于抗体等大分子载体 [28]。DOTA、NOTA、DTPA、DFO 等螯合剂可保障放射性金属离子在体内的稳定性，避免核素脱落。聚乙二醇修饰、白蛋白结合基团、多价 / 二聚体等连接臂设计策略，能够调控探针体内循环时长、提升肿瘤滞留能力，在诊疗一体化应用中尤为重要。 Hachey 等人将靶向乳腺肿瘤基质纤连蛋白额外结构域 A 的 F8 抗体分别偶联不同螯合剂：结合 DFO 后标记锆89，得到锆89-DFO-F8 用于 PET 显像；结合 CHX-A''-DTPA 后标记镥177，得到镥177-F8 用于放射性配体治疗 [29]。该组诊疗一体化探针体内分布与肿瘤摄取特征相近，在三阴性乳腺癌异种移植模型中，镥177-F8可显著延长荷瘤小鼠生存期，仅引发一过性骨髓抑制。 小分子、多肽、抗体、纳米抗体等不同分子骨架，会直接影响探针组织穿透能力、靶向特异度与成像时间窗口。纳米载体可提升药物递送效率，实现多模态成像与治疗一体化。有研究将锰卟啉与吲哚菁绿在白蛋白上自组装，构建诊疗一体化纳米探针碘131-M@HI [30]。该探针可实现荧光 / MRI 双模态显像，靶向肿瘤与前哨淋巴结，同时改善肿瘤缺氧状态。锰卟啉可催化生成羟基自由基，实现化学动力学治疗，同时增敏碘131放射治疗。在乳腺癌模型中，该探针的肿瘤抑制率达 85%，可清除前哨淋巴结转移灶，并使肺转移结节数量减少 90%。 综上，探针各项设计参数共同调控药代动力学、肿瘤滞留效果与成像对比度，直接决定其临床转化潜力。新一代探针的研发需要同步优化靶向性与材料性能，提升灵敏度、特异度与临床适用性。下文将逐一阐述多维靶向探针的临床应用、现存问题与发展展望。 3 基于肿瘤代谢的 PET 显像探针 3.1 糖酵解靶向探针 FDG 是葡萄糖类似物，分子中一个羟基被氟原子取代 [31]。FDG 通过葡萄糖转运蛋白进入细胞，经己糖激酶磷酸化后滞留于胞内。作为葡萄糖模拟物，FDG 可参与人体代谢通路，能够可靠反映各组织器官的葡萄糖利用情况，区分正常组织与恶性组织 [32]。FDG 的体内分布不仅体现肿瘤细胞代谢状态，也可间接反映肿瘤微环境特征。肿瘤高代谢、缺氧、免疫 - 基质相互作用等因素均会影响 FDG 摄取。 18F-FDG是目前应用最成熟的显像剂，可提供与乳腺癌相关的定量代谢信息 [33]。乳腺癌细胞糖酵解活性越高，18F-FDG摄取量越高，借助 PET/CT 可直观、半定量评估原发乳腺肿瘤、肿瘤浸润淋巴细胞，以及腋窝、小肠、骨骼、肝脏、脑部等部位的远处转移灶 [34]。该显像技术可整合肿瘤代谢、形态及定量信息。2022 年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）与美国国家综合癌症网络（NCCN）均将18F-FDG PET/CT纳入乳腺癌分期推荐方案 [35]。 研究显示，Ⅰ 期、Ⅱ 期乳腺癌患者经18F-FDG PET/CT检查后，分别有 11%、20% 的患者检出远处转移 [36]。另有研究纳入 196 经常规影像检查未发现远处转移的乳腺癌患者，18F-FDG PET/CT在其中 14% 的患者体内检出转移灶，使这部分患者重新划分为 Ⅳ 期 [37]。18F-FDG PET/CT测得的最大标准摄取值与乳腺癌恶性分级、预后及疗效密切相关，是疗效评估的重要指标 [38]。 在乳腺癌复发检出方面，一项回顾性研究纳入 26 例肿瘤抗原 15-3、癌胚抗原指标升高的患者，结果显示18F-FDG PET/CT诊断复发的灵敏度为 95.0%、特异度为 71.43%，优于常规影像（灵敏度 78.95%、特异度 57.14%）[39]。一项双中心研究针对 128 例接受抗体药物偶联物治疗的转移性乳腺癌患者展开分析，结果证实治疗前18F-FDG PET/CT相关生物学指标具备预后价值：在接受 Sacituzumab Govitecan 治疗的三阴性乳腺癌患者中，肿瘤最大扩散范围、肿瘤总代谢体积数值偏高，提示患者总生存期缩短；在接受 Trastuzumab Deruxtecan 治疗的 HER2 低表达患者中，上述两项指标升高与无进展生存期、总生存期缩短显著相关 [40]。 尽管18F-FDG在乳腺癌诊断、分期、疗效评估中占据核心地位，但该探针存在非特异性摄取问题，易造成假阳性结果。 图3.基于肿瘤代谢探针在乳腺癌成像中的应用。（A）患者选择流程图。（B）利用总代谢肿瘤体积（TMTV）和最大肿瘤扩散范围（Dmax）进行风险分层[40]。（C）[18F]-氟氯丁氨酸PET/CT图像显示良性导管增生（箭头），5分钟时SUVmax为5.2（左图）；以及浸润性导管癌（IDC）（箭头），5分钟时SUVmax为9.7（右图）。（D）双侧乳腺癌的[18F]-氟氯丁氨酸PET/CT图像显示，右侧三阴性IDC（箭头）摄取高于左侧ER+/HER2+ IDC（箭头）。（E）左侧浸润性乳头状癌（ILC）的[18F]-氟氯丁氨酸PET/CT图像。（F）在乳腺内淋巴结转移的ILC病灶中，[18F]-氟氯丁氨酸（左图）的摄取高于[18F]-FDG（右图）的PET/CT成像结果[41]。（G）分别静脉注射[18F]-FLT和[18F]-FDG的小鼠异种移植瘤模型（4T1和TS/A）治疗后7天的代表性PET图像。（H）分别静脉注射[18F]-FLT和[18F]-FDG的4T1和TS/A模型中，肿瘤与肌肉组织的平均SUV值比值[42]。 3.2 氨基酸靶向探针 肿瘤细胞蛋白质合成旺盛，氨基酸消耗量与氨基酸转运体表达随之升高 [49]。碳11-MET是最早应用的放射性标记氨基酸显像剂之一 [43]。Leskinen-Kallio 等人利用碳11-MET成功显示乳腺癌原发灶与转移灶，其摄取量与细胞分裂期细胞占比相关，提示该探针摄取水平可反映肿瘤增殖速率 [43]。疗效监测研究发现，治疗有效病灶的碳11-MET摄取量下降，进展期病灶的摄取量维持不变甚至升高 [50]。即便患者未出现明显临床改善，首个治疗周期后即可检出碳11-MET摄取量下降，说明该探针可作为早期疗效评估标志物。 对比研究显示，18F-FDG PET/CT与碳11-MET PET/CT的疗效评估结果整体一致，但后者在部分特殊场景中更具优势 [51]。不过碳11-MET存在肝脏、骨髓生理性摄取高、半衰期短、易产生非靶向代谢产物等问题。18F-fluciclovine为人工合成氨基酸类似物，主要通过 ASCT2 转运体进入细胞，半衰期更长，代谢产物稳定性优于碳11-MET。Tade 等人研究发现，18F-fluciclovine在乳腺良性导管增生、浸润性导管癌、双侧乳腺癌病灶中均有明显摄取；在浸润性小叶癌病灶中的摄取程度高于18F-FDG，可辅助乳腺可疑病灶的组织学与免疫组化特征判断 [41]。 放射性标记氨基酸类探针可靶向氨基酸代谢，评估肿瘤增殖活性，实现疗效早期监测。碳11标记示踪剂因半衰期较短难以广泛应用，但这类探针可作为18F-FDG的补充，在乳腺癌代谢评估与疗效监测中具备应用潜力。 3.3 细胞膜合成靶向探针 肿瘤增殖过程中细胞膜合成速率加快，磷脂类物质代谢活性显著提升 [52]。胆碱是细胞膜的重要组分，也是脂肪酸合成的关键。多项核磁共振波谱研究证实，多种肿瘤的胆碱代谢均存在异常。胆碱进入细胞后，经胆碱激酶磷酸化后滞留胞内，该过程在甲状旁腺腺瘤、HER2 阳性乳腺癌等病变中尤为活跃 [53]。相较于正常组织，乳腺癌组织胆碱摄取量升高，且摄取水平与胆碱激酶表达及活性相关，反映了快速增殖肿瘤细胞对细胞膜磷脂的大量需求 [54]。 2009 年，Contractor 等人首次将碳11-胆碱 PET/CT应用于 32 例 ER 阳性乳腺癌患者，其中 30 例患者病灶具备理想的肿瘤 / 本底信号比 [44]。2010 年，Kenny 等人采用双时间点成像，验证了碳11-胆碱摄取结果的可重复性，并发现曲妥珠单抗治疗可显著降低乳腺癌病灶的碳11-胆碱摄取量 [55]。但碳11-胆碱在肝脏存在明显生理性摄取，不利于肝脏转移灶检出。 Saad 等人对 21 例乳腺癌患者开展18F-胆碱相关研究，发现肝脏、脾脏、胰腺、肠道、中轴骨骼等组织的生理性摄取，以及炎症、良性病灶均会造成假阴性，影响影像判读 [45]。 综上，胆碱类探针可靶向胆碱代谢，反映肿瘤细胞增殖状态并监测疗效，但受限于多器官生理性摄取与假阴性问题，临床应用受到制约。未来需对探针进行优化，或联合其他成像技术，提升诊断准确度。 3.4 肿瘤增殖靶向探针 细胞异常增殖是恶性肿瘤的核心特征，与肿瘤侵袭性密切相关。胸腺嘧啶仅掺入 DNA 而不参与 RNA 合成，是评估 DNA 合成的理想靶点 [56]。碳11-胸腺嘧啶是早期细胞增殖探针，但半衰期短、放射化学要求高、动力学建模复杂，临床应用受限 [57]。18F标记的第二代探针有效解决了上述问题，其中18F-FLT应用最为广泛 [57]。 18F-FLT进入细胞后经相关酶作用滞留胞内。研究证实该探针可有效检出乳腺癌原发灶与继发灶 [46]，其摄取水平与乳腺癌组织增殖标志物 Ki-67 的表达高度相关。相较于18F-FDG，18F-FLT在炎症组织中摄取更低，假阳性更少；但该探针在乳腺癌病灶中整体摄取量偏低，易出现假阴性。 2023 年 Rainone 等人开展动物实验显示，用药组小鼠在治疗 7 天后，肿瘤18F-FLT摄取量出现特异性下降，提示该探针可作为早期疗效标志物 [42]。但也有临床研究指出，在转移性乳腺癌患者中，18F-FLT PET/CT的疗效与预后预测能力并未超越18F-FDG[58]。 18F-FMAU是另一类胸腺嘧啶类探针，该探针在骨骼中摄取较低，但在肿瘤与肝脏中摄取偏高；在三阴性乳腺癌等侵袭性肿瘤中的摄取量远低于18F-FLT [47]。此外，18F-ISO-1也被证实可用于乳腺癌病灶显像 [48]。 胸腺嘧啶类探针可降低炎症相关假阳性，但存在肿瘤摄取不稳定、肝脏与骨髓生理性本底高、分期应用能力有限等问题。目前这类增殖特异性示踪剂缺乏统一标准、大样本临床验证不足，也未获得监管机构批准，尚未纳入乳腺癌常规诊疗指南。后续需优化探针结构、融合多模态成像技术，提升其在侵袭性乳腺癌中的检出能力。 表 1 乳腺癌成像中具有应用前景的肿瘤代谢相关靶点及对应探针 生物学靶点 探针 应用及潜在用途 优势 劣势 葡萄糖 18F-FDG[33-37] 疾病诊断、肿瘤分级、治疗后疗效评估 临床应用成熟、指南推荐；可全面反映代谢特征；预后与疗效预测价值高 特异度有限，假阳性率高；肿瘤微环境会干扰摄取结果；炎症易引发假阳性 氨基酸 碳11-MET[43]、18F-fluciclovine[41] 疾病诊断、治疗后疗效评估 可早期监测疗效；摄取量与细胞增殖速率相关；在部分乳腺癌亚型中表现优于 FDG 肝脏存在生理性高本底；碳11半衰期短，限制临床应用；易产生非靶向代谢产物造成干扰 细胞膜合成 碳11-胆碱 [44]、18F-胆碱 [45] 治疗疗效监测 直接反映细胞增殖状态；适用于疗效监测；肿瘤 / 本底比值良好 多器官生理性摄取高；假阴性率较高；临床应用范围有限 肿瘤增殖 18F-FLT[46]、18F-FMAU[47]、18F-ISO-1[48] 疾病诊断、治疗后疗效评估 对 DNA 合成特异性强；与 Ki-67 指标相关性高；相较于 FDG，炎症相关假阳性更少 肿瘤摄取量中等 / 偏低；肝脏、骨髓本底高；不适用于肿瘤分期 整体而言，乳腺癌代谢类 PET 探针以18F-FDG为主，该探针已被指南推荐用于肿瘤分期与复发检出，但存在非特异性摄取问题。氨基酸、胆碱、增殖类探针可提供补充信息，但普遍存在生理性本底高、核素半衰期短、缺乏审批等问题。未来需开展探针优化、多模态成像融合与大样本临床验证，拓展这类探针在精准肿瘤学中的应用。 4 基于肿瘤细胞受体的 PET 显像探针 4.1 激素受体靶向探针 4.1.1 雌激素受体（ER）靶向探针 ER 属于胞内受体蛋白，主要分为 ERα、ERβ 两个亚型，约 80% 的乳腺癌为 ER 阳性，其中 ERα 在乳腺癌发病机制中发挥主要作用 [59]。肉瘤致癌因子酪氨酸激酶可直接调控 ER 及其下游信号通路，是 ER 阳性肿瘤的潜在靶点。 18F-FES本底信号低，诊断 ER 阳性肿瘤的特异度优于18F-FDG [23]。浸润性小叶癌是发病率仅次于浸润性导管癌的乳腺恶性肿瘤，该亚型 ER 阳性率约 95%，肿瘤糖酵解水平偏低，患者整体预后较差 [60]。临床研究显示，18F-FES PET/CT可检出钼靶、超声、MRI 及18F-FDG PET/CT无法发现的转移灶，使部分患者肿瘤分期得到修正 [61]。还有病例发现，18F-FDG提示治疗有效，但18F-FES仍可检出残留病灶，体现了该探针在反映肿瘤异质性、预判治疗差异方面的价值 [62]。多项研究证实，对于糖代谢水平偏低、FDG 难以检出的病灶，18F-FES可实现残留肿瘤、新发肿瘤及转移淋巴结的检出 [63]。 免疫组化仅能检测局部病灶的 ER 状态，而转移灶的 ER 表达可能发生改变。研究显示18F-FES PET/CT与免疫组化检测结果的阴性符合率为 100%，阳性符合率为 76.6%[68]。在接受 CDK4/6 抑制剂联合内分泌治疗的患者中，18F-FES阴性人群的生存期显著缩短 [69]。该无创检测手段可评估 ER 异质性相关的内分泌治疗耐药，用于患者预后分层 [70]。 18F-FES存在体内代谢速度快、肝脏本底高的问题。为解决上述问题，多款改良探针被陆续研发。2018 年一项 Ⅱ 期临床试验证实，18F-4FMFES非特异性信号更低、肿瘤 / 本底比值更高 [71]。18F-FETE稳定性与产率更优 [71]。另有团队研发出碘131-IPBA-EE，提升了靶向能力，具备乳腺癌显像潜力 [72]。 ER 靶向探针在 ER 阳性乳腺癌的分期、疗效监测中具备独特优势，但仍需解决代谢稳定性、非特异性本底等问题，并开展更多临床验证。 图4. 基于细胞受体探针在乳腺癌成像中的应用。(A) 一名52岁女性患者，因手术切缘阳性而接受术前治疗（病例A），另一名81岁女性患者右乳发现肿瘤（病例B），以及另一名52岁女性患者（病例C）[63]的[18F]-FDG PET、[18F]-FES PET、乳腺MRI和乳腺X线摄影图像。(B) 新型HER2特异性99mTc探针的构建。(C) [99mTc]-MIRC208和[99mTc]-MIRC213在表达不同水平HER2受体的多种乳腺癌和胃癌细胞系中的摄取情况。(D) 通过CCK-8实验评估Traz对不同细胞系的体外治疗效果。(E) 使用[99mTc]-MIRC213和[99mTc]-MIRC208进行SPECT/CT成像策略示意图。(F) 通过体内SPECT/CT成像观察到[99mTc]-MIRC208和[99mTc]-MIRC213在携带7HER2、NCI–N87或JIMT-1肿瘤的小鼠中不同的摄取模式。(G) 接受生理盐水或Traz治疗的7HER2、NCI–N87和JIMT-1异种移植瘤的肿瘤生长曲线（n = 7）。(H) 患者01的代表性最大强度投影（MIP）图像、横断面SPECT图像、SPECT/CT融合图像及HER2免疫组化染色结果[64]。(I) 流程图概述了[99mTc]Tc-MY6349的制备过程[65]。(J) 五种靶向CMKLR1的肽-DOTA偶联物的结构。(K) 五种探针生物分布的代表性静态PET图像[66]。 4.1.2 孕激素受体（PR）靶向探针 PR 是可结合孕激素的核受体，参与调控多项生理过程，在乳腺癌中其异常表达与肿瘤进展密切相关 [104]。临床常将 PR 表达作为 ER 信号通路活性的间接标志物；PR 阴性乳腺癌通常侵袭性更强、预后更差 [105]，PR 表达水平也可用于预判内分泌治疗疗效。 18F-FFNP是目前临床应用最广泛的 PR 靶向探针。一项 Ⅱ 期试验显示，内分泌治疗后探针摄取升高的患者均可从治疗中获益，且总生存期更优，证明该探针可作为内分泌治疗敏感度的预测标志物 [106]。临床前研究还发现，该探针可无创检出 ESR1 突变等治疗耐药机制 [73]。此外科研人员还研发出18F-FPTP等新型探针，但这类探针脂溶性强，在肝脏、脂肪、骨骼肌中摄取较高，肿瘤摄取量偏低，临床试验效果不佳 [74]。 PR 靶向探针可动态预判乳腺癌内分泌治疗效果，但非靶器官高摄取、代谢不稳定会降低肿瘤 / 本底比值，限制诊断准确度。未来需开展新型探针的临床验证，并探索多受体联合显像策略。 4.2 受体酪氨酸激酶（RTKs）靶向探针 受体酪氨酸激酶是一类跨膜蛋白，调控细胞多项核心生命活动，其异常激活与乳腺癌进展、治疗耐药密切相关 [107]。 4.2.1 HER2 靶向探针 HER2 是重要的治疗靶点 [108]。20%~30% 的乳腺癌存在 HER2 过表达，这类肿瘤侵袭性更强、复发率更高、患者总生存期更短 [109]。曲妥珠单抗是 HER2 靶向核心药物，科研人员利用多种核素标记曲妥珠单抗，开发出多款显像探针 [110]。 临床研究证实锆89-曲妥珠单抗可评估 HER2 表达水平、预判抗 HER2 治疗效果 [75]。68Ga-DOTA-F(ab')₂-曲妥珠单抗、64Cu-DOTA-曲妥珠单抗等衍生物也可靶向 HER2 阳性肿瘤 [76,77]。但部分患者会出现原发或获得性曲妥珠单抗耐药。 2022 年，相关团队研发出两款 HER2 特异性探针锝99m-MIRC213 与锝99m-MIRC208 [64]。两款探针联合使用，可在治疗前筛选获益人群，助力个体化治疗。注射锝99m-MIRC208后行检查，可清晰显示 HER2 阳性原发灶与转移淋巴结，免疫组化结果也证实了病灶 HER2 过表达 [64]。 抗体类探针易增加辐射暴露，因此短半衰期核素标记的小分子制剂应运而生，例如 ABY-025 [112]。多项临床试验证实，这类探针可检出18F-FDG无法发现的病灶，预判治疗效果 [113,78]。2024 年一项研究指出，18F-NOTA-HER2-BCH检出病灶数量多于18F-FDG[79]。 同时，HER2 靶向诊疗一体化技术快速发展。镥177标记曲妥珠单抗片段相关探针，病灶摄取量更高、肝脏滞留更少 [80]。靶向 HER2 的锕225射线相关治疗也取得进展，动物模型中疗效优异且毒性可控 [81]。 HER2 靶向探针可完成分子分型、预判并监测治疗效果。目前辐射暴露、非特异性摄取等问题仍有待解决。 4.2.2 EGFR 靶向探针 EGFR 在超过 50% 的三阴性乳腺癌中高表达，表达水平与患者预后相关。锆89标记西妥昔单抗得到的探针，可监测 EGFR 表达，指导三阴性乳腺癌治疗 [82]。c-MET 同样在三阴性乳腺癌中高表达，双特异性抗体 Amivantamab 对应的探针可靶向共表达两种受体的肿瘤 [83]。HER2 与 EGFR 可形成异二聚体，针对该特点研发的双特异性探针可应对受体异质性问题 [84]。 EGFR 靶向探针可实现侵袭性乳腺癌的精准显像，但非特异性摄取、受体异质性仍是难题。 4.3 细胞黏附分子（CAM）靶向探针 4.3.1 TROP2 靶向探针 TROP2 在正常组织中表达极低，在乳腺癌中高表达，不同亚型表达比例存在差异，是重要治疗靶点 [121,122,123]。Sacituzumab Govitecan 是靶向 TROP2 的经典药物，无创检测靶点表达是患者分层的关键。 锆89标记抗 TROP2 抗体的探针，可用于三阴性乳腺癌显像与疗效监测 [85]。锝99m-MY6349纳米抗体探针，可无创完成全身靶点图谱绘制，指导靶向治疗 [65]。 TROP2 靶向探针价值突出，但仍需验证药代动力学与长期安全性。 4.3.2 CD146 靶向探针 CD146 在三阴性乳腺癌中高表达，与治疗耐药、上皮 - 间质转化相关 [127,128]。YY146 抗体经不同核素标记后得到多款探针，各探针体内分布存在差异 [86,87]。这类探针可用于三阴性乳腺癌分层与疗效监测，但存在非特异性摄取问题。 4.3.3 Nectin-4 靶向探针 Nectin-4 在乳腺癌中异常高表达。锆89标记对应抗体得到的探针，可清晰显示肝脏、骨骼转移灶，诊断准确度高 [88]。该探针临床转化仍需验证人体相关数据。 4.3.4 整合素靶向探针 αvβ3整合素参与肿瘤转移、血管生成 [132,133]。含 RGD 序列的多肽类探针应用广泛。68Ga-TRAP (RGD)₃可监测抗血管生成治疗效果 [89]。18F-Galacto-RGD等多款探针也在临床研究中表现良好 [90,91]。该类探针存在交叉反应与非特异性摄取问题。 4.4 G 蛋白偶联受体（GPCR）靶向探针 4.4.1 CMKLR1 靶向探针 CMKLR1 参与肿瘤相关生物学过程，多款靶向多肽探针可用于乳腺癌 PET/MR 显像，为肿瘤研究提供新工具 [66]。其人体相关数据仍需补充。 4.4.2 GRPR 靶向探针 蛙皮素相关探针可靶向 GRPR。68Ga-SB3可识别乳腺癌病灶 [92]。同时靶向蛙皮素与整合素的双靶点探针，可区分不同病灶类型 [93]。 4.4.3 CXCR4 靶向探针 CXCR4 与乳腺癌转移、不良预后相关。68Ga-PentixaFor可实现肿瘤显像，具备临床可行性 [94]。 4.5 新型受体靶向探针 4.5.1 组织因子（TF）靶向探针 TF 在三阴性乳腺癌中高表达。多款放射性标记抗 TF 探针可特异性显像该类肿瘤 [95,96]，具备临床潜力。 4.5.2 热休克蛋白（HSPs）靶向探针 HSP90 在三阴性乳腺癌中高表达，与不良预后相关 [150,152]。64Cu-DOTA-BDA-GM可特异性识别乳腺癌及转移灶 [97]，临床转化仍需完善安全性数据。 4.5.3 MUC1 靶向探针 MUC1 在绝大多数乳腺癌中过表达。多款靶向探针可实现高对比度显像 [98,99]，目前人体安全性数据不足。 4.5.4 PSMA 靶向探针 PSMA 不仅在前列腺癌中表达，也在乳腺癌中检出。对应探针检出脑转移灶的效果优于18F-FDG[100,157]。镥177标记相关探针可用于三阴性乳腺癌靶向治疗 [102]。该类探针存在表达异质性、本底干扰等问题。 4.5.5 PD-L1 靶向探针 PD-L1 是免疫治疗重要靶点，传统检测手段存在局限。放射性标记抗体探针可无创定量全身 PD-L1 表达，弥补免疫组化的不足 [103]，但与疗效的关联性仍需大规模试验验证。 表 2 乳腺癌成像中具有应用前景的细胞受体相关靶点及对应探针 生物学靶点 探针 应用及潜在用途 优势 劣势 雌激素受体（ER） 18F- FES、18F- 4FMFES、18F- FETE、131I-IPBA-EE 疾病诊断、疗效预测、治疗后评估 对雌激素受体阳性肿瘤特异度高；可预测内分泌治疗效果；反映肿瘤异质性 体内代谢快；肝脏本底高；不利于肝脏转移灶检出 孕激素受体（PR） 18F- FFNP、18F- FPTP 疾病诊断、疗效预测 间接反映雌激素受体通路活性；预判内分泌治疗敏感度 非靶器官摄取高；肿瘤与本底比值低 人表皮生长因子受体 2（HER2） 89Zr 标记曲妥珠单抗、68Ga- DOTA 片段修饰曲妥珠单抗 F (ab')₂、64Cu- DOTA 修饰曲妥珠单抗、99mTc-MIRC213、99mTc-MIRC208、68Ga- ABY-025、18F- NOTA -HER2-BCH、¹⁷⁷Lu- DOTAGA -Fab 片段、锕 - 225 标记 PRIT 疾病诊断、HER2 状态评估、肿瘤异质性分析、疗效预测、治疗后评估、放射治疗 肿瘤检出率高；预判抗 HER2 治疗效果；检出隐匿转移灶 存在辐射暴露风险；出现非特异性摄取 表皮生长因子受体（EGFR） 89Zr 标记西妥昔单抗、89Zr 标记 DFO 修饰达雷妥尤单抗、64Cu- NOTA 修饰曲妥珠单抗 疾病诊断、治疗方案优化 精准显像侵袭性亚型；指导靶向治疗 存在非特异性摄取；受受体异质性影响 滋养层细胞表面抗原 2（TROP2） 89Zr 标记 DFO -NY003、99mTc-MY6349 疗效监测 可实现无创定量，指导抗体药物偶联物应用；在三阴性乳腺癌中高表达 长期安全性尚不明确 CD146 锰 - 52 标记 DOTA -YY146、89Zr 标记 Df -YY146、64Cu- NOTA -YY146 疾病诊断、患者分层、疗效监测 指导患者分层；监测治疗效果 肝脏、骨髓存在非特异性摄取；长期安全性未知 Nectin-4 89Zr 标记 AGS-22M6 疾病诊断、指导抗体类治疗 靶向特异度高；指导抗体干预治疗 长期安全性尚不明确 整合素αvβ3 68Ga- TRAP（RGD）₃、18F-半乳糖-RGD、68Ga- NODAGA -THERANOST 定量整合素αvβ3 表达水平、监测抗血管生成治疗效果 定量肿瘤血管生成情况；监测抗血管生成治疗疗效 存在交叉反应；出现非特异性摄取 趋化因子受体 1（CMKLR1） 68Ga- DOTA -AHX-CG34、68Ga- DOTA -KCap-CG34、68Ga- DOTA -ADX-CG34 疾病诊断 特异度与亲和力高；为肿瘤生物学研究提供新工具 长期安全性尚不明确 胃泌素释放肽受体（GRPR） 68Ga- SB3、68Ga- RGD-BBN 疾病诊断、检出远处转移灶 可识别远处转移灶 长期安全性尚不明确 趋化因子受体 4（CXCR4） 68Ga- PentixaFor 疾病诊断、显示肿瘤异质性 清晰凸显肿瘤异质性 长期安全性尚不明确 组织因子（TF） 64Cu- NOTA -ALT-836-Fab 片段、18F- ASIS 疾病诊断 对三阴性乳腺癌特异度高 受体表达存在异质性；存在本底干扰；长期安全性未知 热休克蛋白（HSPs） 64Cu- DOTA -BDA-GM 疾病诊断 特异度高；可检出原发灶与转移灶 长期安全性尚不明确 黏蛋白 1（MUC1） 89Zr 标记 GGSK-1/30、18F- MUC1 - 叶酸复合物 疾病诊断、疗效监测 特异度高；在 90% 以上乳腺癌中表达 长期安全性尚不明确 前列腺特异性膜抗原（PSMA） 18F- PSMA-1007、68Ga- PSMA-11、¹⁷⁷Lu- PSMA-I&T 疾病诊断、治疗前评估、放射治疗 成像对比度高；对脑转移灶检测灵敏度高 受体表达存在异质性；正常组织存在本底干扰 程序性死亡配体 1（PD-L1） 111In-mIgG1-IH18、111In-Fab-IH18、111In标记聚乙二醇-Fab-IH18 肿瘤异质性分析、疗效预测 可无创定量指标；指导免疫治疗开展；弥补免疫组化检测缺陷 指标与治疗疗效的关联性尚未证实 整体来看，受体靶向探针可完成肿瘤分子分型、定位治疗靶点、监测疗效。滋养层细胞表面抗原 2、程序性死亡配体 1、前列腺特异性膜抗原等新型靶点探针不断涌现，但仍受多重问题制约。 5 基于肿瘤微环境的 PET 显像探针 5.1 FAP 靶向探针 成纤维细胞活化蛋白（FAP）在肿瘤相关成纤维细胞中高表达，参与肿瘤多项恶性进程。成纤维细胞活化抑制剂（FAPI）是主流靶向探针，临床以68Ga-探针为主。 研究显示，68Ga- FAPI-04 检出乳腺原发灶的灵敏度显著高于18F- FDG。68Ga- FAPI-02 可清晰显示各类病灶与转移灶。68Ga- FAPI 系列探针是浸润性小叶癌重要的补充检查手段。基于成纤维细胞活化抑制剂开发的99mTc-HFAPi 也具备良好成像效果。 ¹⁷⁷Lu- FAP-2286 属于 FAP 靶向诊疗一体化探针，该探针在晚期乳腺癌中应用安全，能够稳定控制病情，联合化疗可实现病灶完全缓解。此类探针易受炎症、纤维化影响，进而出现假阳性结果。 图5. 基于TME探针在乳腺癌成像中的应用。(A-C) 一位50岁右侧双灶性浸润性乳头状癌（ILC）患者(A)、一位42岁右侧ILC患者(B)和一位68岁左侧ILC患者(C)的[18F]-FDG PET（左）与[68Ga]-FAPI PET（右）最大强度投影及轴向融合图像[171]。(D) 乳腺癌患者瘤内注射70 MBq [99mTc]-tilmanocept后30分钟、2小时和21小时的SPECT/CT图像。(E) 基于SPECT/CT数据的三维容积渲染图像[172]。(F) [18F]-DiFA PET/CT肿瘤内蓄积水平的代表性图像及定量分析。(G， H) 埃立替尼对MDA-MB-231(G)和NCI-H1975(H)肿瘤中[18F]-DiFA蓄积影响的时间过程分析[173]。 5.2 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）靶向探针 肿瘤相关巨噬细胞以 M2 型为主，CD206 是其特征标志物。99mTc-tilmanocept 已获批用于恶性肿瘤前哨淋巴结显像，在乳腺癌中应用效果良好。纳米抗体类靶向探针在临床前研究中成像对比度优异。该类探针目前临床应用范围有限。 5.3 肿瘤血管生成靶向探针 5.3.1 VEGF 靶向探针 血管内皮生长因子（VEGF）调控肿瘤血管生成。89Zr 标记贝伐珠单抗的探针，可有效显像乳腺肿瘤血管，用于评估抗血管生成治疗的疗效。 5.3.2 CD93 靶向探针 CD93 参与肿瘤血管生成过程。64Cu-的两款靶向探针，可特异性识别肿瘤血管，但该类探针的人体免疫原性、药代动力学特性仍需进一步验证。 5.4 肿瘤缺氧靶向探针 约25%～40% 的浸润性乳腺癌存在缺氧区域，缺氧会诱导治疗耐药。多款探针可用于肿瘤缺氧显像：99mTc-HL91 可识别慢性缺氧区域；18F- MISO 等探针与缺氧指标高度相关；新一代18F- DiFA 探针可评估药物对肿瘤缺氧状态的改善作用；64Cu- ATSM 可精准勾画肿瘤缺氧区域。缺氧靶向探针能够为乳腺癌个体化治疗提供参考依据。 5.5 层粘连蛋白靶向探针 膜型 1 基质金属蛋白酶（MT1-MMP）在三阴性乳腺癌中高表达，参与细胞外基质重塑。89Zr 标记 DF-LEM2/15 可有效检出三阴性乳腺癌转移灶，但核素毒性、免疫反应等问题限制了该探针的临床转化。 表 3 乳腺癌成像中具有应用前景的肿瘤微环境相关靶点及对应探针 生物学靶点 探针 应用及潜在用途 优势 劣势 成纤维细胞活化蛋白（FAP） 68Ga- FAPI-02、68Ga- FAPI-04、99mTc-HFAPi、¹⁷⁷Lu- FAP-2286 检测基质活化状态、指导基质调控治疗、放射治疗 原发灶与转移灶检出灵敏度高；可可视化基质活化状态 炎症、纤维化易引发假阳性；对晚期转移灶检测效果有限；缺乏临床统一判读标准 CD206 99mTc-tilmanocept、99mTc-α-MMR 纳米抗体 疾病诊断、肿瘤微环境评估 特异性靶向 M2 型肿瘤相关巨噬细胞；临床前成像对比度佳 临床应用范围有限 血管内皮生长因子（VEGF） 89Zr 标记贝伐珠单抗 肿瘤血管生成显像、抗血管生成疗效评估 无创评估血管生成情况；监测抗血管生成治疗疗效 存在非特异性摄取；临床应用有限 CD93 64Cu- NOTA -mCD93、64Cu- NOTA -IGFBP7 肿瘤血管生成显像 血管表型检出灵敏度高；在肿瘤内滞留时间久；属于新型抗血管生成靶点 存在人体免疫原性风险；药代动力学尚不明确 肿瘤缺氧 99mTc-HL91、18F- MISO、18F- DiFA、64Cu- ATSM 肿瘤异质性评估、缺氧调控疗效评估 识别预后不良患者；指导放疗、缺氧激活类药物使用；成像对比度佳 探针药代动力学复杂；临床应用有限 膜型 1 基质金属蛋白酶（MT1-MMP） 89Zr 标记 Df-LEM2/15 疾病诊断、治疗后疗效评估 特异性靶向细胞外基质重塑过程；对三阴性乳腺癌转移灶诊断效能高 存在核素毒性风险；可能引发免疫反应；临床应用有限 肿瘤微环境靶向探针应用价值突出，但仍存在多项短板有待解决。 6 现存局限与挑战 目前乳腺癌核医学显像已形成完整多维体系，但大规模临床应用仍面临诸多难题。多数探针存在非特异性摄取问题，全球范围内尚未建立统一的成像与判读标准；现有相关研究样本量偏小，缺少多中心前瞻性研究数据；肿瘤异质性也为临床探针的选择带来较大难题。 放射性药物的生产需严格遵循相关规范，药物研发与标准化工作难度较大。长半衰期核素、抗体类探针制备成本高昂，难以大范围普及使用。长半衰期探针易造成正常器官受到辐射暴露，且动物实验数据无法完全对应人体情况，探针安全性需要反复验证。 当前影像判读工作多依赖主观定性分析，缺少统一的定量评价指标。同时，影像生物标志物暂无公认参考标准，新型标志物的筛选与验证工作仍需持续推进。 辐射暴露是临床重点关注的问题，人工智能技术可在降低辐射剂量的同时，提升图像质量与诊断精度。此外，审批流程、研发资金、长期随访等因素，也延缓了相关新技术的临床落地进程。 7 总结与展望 核医学显像已成为乳腺癌诊疗领域的重要变革性技术。基于细胞内代谢、细胞表面受体、细胞外肿瘤微环境构建的三维分类体系，可借助各类探针实现全身动态显像，助力乳腺癌的早期诊断、预后判断与疗效监测。 目前多款探针已进入临床常规应用或临床试验阶段，诊疗一体化成为主流发展方向，能够实现影像引导下的放射性配体治疗。该技术有望攻克治疗耐药、微小转移等临床难题，但肿瘤微环境相关屏障、临床转化难题仍需进一步突破。 未来，三维靶向框架将持续指引探针研发工作，多模态显像、智能探针、纳米探针以及人工智能联合多组学技术将成为行业发展主流。乳腺癌诊疗模式将从形态导向全面转向功能导向，逐步破解各类临床瓶颈。                                END                                 译文仅供参考，欢迎批评指正。 声明：① 本公众号旨在促进核药相关人士更全面的了解国内外核素诊疗相关信息，不对任何药品和诊疗项目作推荐，如需了解具体疾病诊疗信息，请咨询当地医生。 ②免责声明：因文中相关信息产生的任何直接或间接损失，核药文献公众号不承担任何责任。 ③版权声明：文献版权归英文原版作者所有，翻译仅供学习交流，不做任何商业用途。如涉及侵权，请联系公众号管理员处理。