Sunakiment

https://doi.org/10.1016/j.jaci.2026.05.025 气道炎症是哮喘病理生理学的核心，也是哮喘管理中的主要治疗靶点。气道上皮处于环境与肺之间的关键连接位点。变应原、呼吸道病毒及污染物可刺激上皮产生炎症反应，进而造成损伤、气流受限及哮喘症状 ¹。该过程的核心环节是上皮细胞释放警报素，即白细胞介素 - 25（IL-25）、白细胞介素 - 33（IL-33）以及胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）。TSLP 对气道具有广泛的上游及下游效应，包括黏液高分泌、黏液栓形成、上皮 - 间质转化、促进 2 型（T2）炎症，以及通过肌成纤维细胞增殖与迁移介导气道重塑 ²。 TSLP 的作用与哮喘的核心特征及严重程度相关 ¹。抗 TSLP 单克隆生物制剂 tezepelumab（替泽佩珠单抗）可降低急性加重风险、减少全身糖皮质激素需求、改善疾病控制、下调风险生物标志物（如血嗜酸性粒细胞及呼出气一氧化氮分数 [FeNO]）并消除黏液栓，其获益进一步证实了 TSLP 与哮喘的相关性 ²。尽管抗 TSLP 治疗在 T2 高表型哮喘患者中获益最为显著，但在 T2 低表型炎症患者中也观察到了疗效 ³；tezepelumab 是目前唯一获批用于重度哮喘且无任何生物标志物限制的生物制剂。 尽管生物制剂在哮喘管理中已取得重大进展，但其给药方式为全身给药，这可能对其广泛应用及最优疗效造成限制。目前，全身给药的生物制剂可调控哮喘炎症，但将此类分子直接递送至受累气道组织，能否获得与现有全身治疗相当甚至更优的获益？ 在本期《Journal of Allergy and Clinical Immunology》中，Doffman 等人⁴报道了哮喘生物制剂领域一项潜在的重大进展，即吸入型抗 TSLP 抗体制剂展现出可观的研究结果。AZD8630/AMG 104 是 “一种吸入型人源 IgG1λ 抗体抗原结合片段（Fab），可与 TSLP 结合，阻断其与 TSLP 受体及 IL-7 受体 α 链复合物的相互作用”⁴。完成这一工程化改造后，核心问题在于吸入途径给药的抗 TSLP 制剂是否具备安全性与耐受性。此外，对临床管理极具意义的是，吸入型抗 TSLP 产品能否阻断上游及下游炎症，且以低于全身给药的抗警报素生物制剂剂量实现治疗获益？Doffman 等人⁴的初步数据显示，该吸入型 TSLP 拮抗剂对 TSLP 病理生物学效应的 “中和” 作用模式与全身给药制剂相似。 Doffman 等人在健康成人中开展的研究（A 部分）结果证实了该吸入型抗 TSLP 抗体的安全性与耐受性⁴。尽管纳入的哮喘患者样本量较小（B 部分），但该研究结果为一种新型气道组织靶向递送策略调控哮喘炎症提供了初步证据。 吸入型抗 TSLP 治疗组与安慰剂组受试者的治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相当。咳嗽是最常见的治疗期间出现的不良事件，但两组发生率相近，提示该在研吸入型抗体不会对哮喘患者高反应性气道产生过度刺激。抗 TSLP 抗体吸收迅速，给药后 5~11 小时达到血药峰浓度。此外，吸入型抗 TSLP 可有效、快速地作用于其预期的警报素靶点：给药后 2 小时内游离 TSLP 水平即下降，且 TSLP - 抗 TSLP 复合物呈剂量依赖性升高（见 Doffman 等人⁴研究中的图 4）。最后，以抗 TSLP 中和抗体生成评估的 28 天治疗免疫原性发生率较低。 最令我们关注的是吸入型抗 TSLP 在中重度哮喘受试者中展现的积极临床效应。吸入 8 mg 抗 TSLP 后 6 小时内，FeNO 水平即出现数值下降；连续给药 28 天后，FeNO 水平实现显著降低（P=0.0003）。目前尚未开展吸入给药与全身给药 tezepelumab 的 FeNO 变化对比评估，而这是一项关键且必要的研究。在 NAVIGATOR 研究中，FeNO 水平变化的最早评估时间为给药后 2 周 ³。尽管 Gauvreau 等人同样发现 FeNO 水平下降，但该下降出现于 tezepelumab 给药后 8 天，且是在变应原激发之后⁵。尽管如此，吸入型抗 TSLP 对 FeNO 水平的快速作用提示其对气道上皮具有直接抗炎作用，也体现了吸入递送方式的潜在优势。Gauvreau 等人⁵提出，吸入剂量下 TSLP 阻断的全身暴露量降低，同时可实现预期的气道效应，这是潜在优势，但目前仍存在以下问题：最佳吸入剂量是多少，累计吸入剂量是否会低于当前获批的全身给药剂量。成本与医保覆盖可能是决定吸入型产品能否成为可行的临床治疗选择的其他关键因素。 尽管 Doffman 等人的研究未设置足够的统计效能以评估肺功能临床终点，但与安慰剂相比，吸入 8 mg 抗 TSLP 抗体后第 2 天，第一秒用力呼气容积（FEV1）即出现名义上的显著改善，且该改善效应可持续（见 Doffman 等人⁴研究中的图 2）。 尽管吸入型抗 TSLP 取得了上述积极结果，但鉴于纳入患者数量有限且研究周期较短，解读 Doffman 等人的研究结果时需持谨慎乐观的态度⁴。研究证实吸入型抗 TSLP 安全性良好且无明显免疫原性，这对于吸入制剂而言是重要的考量因素。此外，该制剂可降低 FeNO 与血嗜酸性粒细胞水平（炎症标志物）、改善肺功能并减轻症状（通过哮喘控制问卷 - 6 [ACQ-6] 评估）。然而，抗 TSLP 全身给药与吸入给药的相对疗效仍不明确。正在开展的吸入型抗 TSLP 临床试验将提供其相较于安慰剂的持续疗效的关键评估与数据，但未必会开展给药途径（全身给药 vs 吸入给药）的头对头对比。尽管如此，Doffman 等人⁴的研究结果证实了吸入型靶向警报素的哮喘生物制剂的可行性，该类制剂可快速起效并实现 “全身” 效应（即减轻症状、降低外周血嗜酸性粒细胞水平及循环 IL-13 水平）。 Doffman 等人⁴的研究结果是否会引发行业热情，并有望替代全身给药的生物制剂？后续亟需开展的研究需对比不同给药方案的相对疗效与持续应答（即吸入制剂每日 8 mg vs 胃肠外给药每 4 周 210 mg）。尽管吸入型抗 TSLP 为儿科潜在用药人群及恐针患者提供了治疗选择，但对于每日吸入治疗依从性不佳的患者而言，每月一次的胃肠外给药方案可能仍是更优选择。有趣的是，近期发表的临床试验支持以下观点：使用胃肠外给药的生物制剂可 “减少” 背景吸入糖皮质激素治疗，同时维持哮喘控制与治疗依从性⁶。 开发靶向气道关键炎症通路的吸入型生物制剂并展现早期潜力，是该领域下一步明确且不断演进的发展方向。在一项早期研究中，Gauvreau 等人⁷发现，吸入 ecleralimab（抗 TSLP Fab 片段）可减轻吸入变应原激发后的迟发相反应、降低痰嗜酸性粒细胞水平，同时降低 FeNO 水平；遗憾的是，该产品的后续开发已终止。Zhu 等人评估了一种靶向 TSLP 的吸入型纳米抗体用于治疗气道炎症的潜力⁸。另一个值得关注的问题是，小分子药物是否能实现更精准、更高效的气道分布，从而带来更优的临床获益。目前抗 TSLP 疗法的吸引力不仅在于其在气道炎症中的上游调控作用，还在于其对非 T2 型与 T2 型哮喘表型均可能存在治疗获益 ²。多款双特异性及三特异性抗体药物正处于哮喘适应症的研发阶段，这类药物代表了下一代治疗策略，可同时阻断多条炎症细胞因子通路，有望突破现有单特异性生物制剂的疗效天花板⁹。其研发逻辑在于，T2 型细胞因子存在协同作用。单靶点阻断会使冗余通路保持激活，导致许多患者应答不充分；这一理念同时适用于下游与上游 “警报素” 靶点 ³。行业也在开发 “超长效” 生物制剂，旨在维持安全性的同时实现持续疗效、提升使用便捷性并解决依从性问题。Depemokimab 是近期获批的此类药物之一，抗 TSLP 领域也在推进类似的研发策略（如临床试验 NCT07120503 与 NCT04800263）。上述哪种策略将成为哮喘管理的 “终极方案” 仍有待验证。抑或，终极方案或许是上述策略的结合？尽管如此，鉴于 TSLP 与重度哮喘、黏液栓形成、空气潴留及气道重塑的相关性 ²，更精准的组织靶向递送方案不仅可改善重度哮喘患者的预后，还可为最优作用模式与递送方式（即全身给药 vs 吸入给药）及初始靶点递送提供思路（图 1）。Doffman 等人⁴的研究推动了领域发展，有望指引治疗方案向更优的疾病控制与潜在更高的安全性方向演进，值得肯定。 图 1 全身给药抗 TSLP（tezepelumab）与吸入给药抗 TSLP（AZD8630/AMG 104）对比。改绘自 G. Song 等人发表于《Frontiers in Immunology》2026 年第 17 卷的文章《Beyond Inhaled Medications: Precision Medicine and Biologic Therapies Targeting the IL-33/TSLP/Type 2 Axis in COPD》，文章编号 1772031；基于知识共享许可协议 CC BY 4.0 使用。References 1.G.M. Gauvreau, R. Sehmi, C.S. Ambrose, J.M. Griffiths Thymic stromal lymphopoietin: its role and potential as a therapeutic target in asthma Expert Opin Ther Targets, 24 (2020), pp. 777-792 2.K. Khanna, M. Tang, N.D. Jackson, M.W. Johansson, E.R. Bleecker, M. Castro, et al. High airway thymic stromal lymphopoietin in asthma is associated with type 2 inflammation, mucus plugging, and airway remodeling J Allergy Clin Immunol, 157 (2026), pp. 616-626 3.A. Menzies-Gow, J. Corren, A. Bourdin, G. Chupp, E. Israel, M.E. Wechsler, et al. Tezepelumab in adults and adolescents with severe, uncontrolled asthma N Engl J Med, 384 (2021), pp. 1800-1809 4.S.R. Doffman, D.P.S. Dosanjh, M.W. Sadiq, Y. Matsunaga, J.D. Cooper, G. Edwards, et al. AZD8630/AMG 104, an inhaled Anti-TSLP antibody fragment, for moderate-to-severe asthma: a phase 1 randomized controlled trial J Allergy ClIn Immunol, 158 (2026), pp. 432-442 5.G.M. Gauvreau, P.M. O'Byrne, L.P. Boulet, Y. Wang, D. Cockcroft, J. Bigler, et al. Effects of an anti-TSLP antibody on allergen-induced asthmatic responses N Engl J Med, 370 (2014), pp. 2102-2110 6.D.J. Jackson, L.G. Heaney, M. Humbert, B.D. Kent, A. Shavit, L. Hiljemark, et al. Reduction of daily maintenance inhaled corticosteroids in patients with severe eosinophilic asthma treated with benralizumab (SHAMAL): a randomised, multicentre, open-label, phase 4 study Lancet, 403 (2024), pp. 271-281 7.G.M. Gauvreau, J.M. Hohlfeld, J.M. FitzGerald, L.P. Boulet, D.W. Cockcroft, B.E. Davis, et al. Inhaled anti-TSLP antibody fragment, ecleralimab, blocks responses to allergen in mild asthma Eur Respir J, 61 (2023), Article 2201193 8.M. Zhu, L. Ma, J. Gai, L. Guanghui, J. Huang, L. Xiaofei, et al. Preclinical and phase I randomized study of a potent inhalable nanobody targeting TSLP for the treatment of airway inflammation J Allergy Clin Immunol, 156 (2025), pp. 1314-1327 9.E. Israel, M.E. Wechsler, D.J. Jackson, W.C. Moore Anti-cytokine biologics for asthma in adults Lancet, 406 (2025), pp. 2282-2294 ▲ 免责声明 本文旨在促进科研信息的沟通和交流，仅供专业人士参阅，非广告用途。我们尊重原创作品，选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系：龙猫18660885531（微信同号）。本文仅作信息分享，不代表吸入制剂Co.Lab立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。本文仅供参考，不构成投资建议。投资者在做出任何投资决策前，应自行进行研究并咨询专业顾问。

在2025年全球药品销售榜单中，呼吸系统疾病治疗药物依然是不可或缺的“压舱石”。在TOP200的榜单里，共有9款肺部/呼吸系统疾病药物上榜，合计销售额超过200亿美元。从抗纤维化靶向药到生物制剂，从传统ICS/LABA复方到代表未来方向的“三联疗法”与“超低碳抛射剂”，一场围绕呼吸慢病的治疗变革正悄然加速。 一、抗纤维化“独苗”：Ofev（尼达尼布） 排名：43 | 销售额：44.3亿美元 Ofev是勃林格殷格翰开发的小分子酪氨酸激酶抑制剂，是特发性肺纤维化（IPF）领域当之无愧的“王者”。尽管化合物专利已于2020年到期，晶型专利也在2023年届满，但凭借其在进行性纤维化间质性肺病（ILDs）和系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）等适应症上的持续拓展，Ofev依然保持了稳定的销售体量。2025年，Ofev全球销售额达38亿欧元（约合44.3亿美元） ，同比增长5.4%。仅美国市场，Ofev在2026年1月前的12个月内就创造了约37.6亿美元的销售额。 其他抗纤维化药物销售情况 在全球抗肺纤维化药物市场中，目前获批的核心药物主要包括以下几款： 吡非尼酮（Pirfenidone） 吡非尼酮是抗肺纤维化的另一款基石药物，由罗氏旗下基因泰克以商品名Esbriet在美国市场销售，在中国市场则以“艾思瑞”上市。Esbriet于2014年10月获FDA批准用于IPF治疗。该药在2021年达到销售巅峰，全球销售额约10亿美元，但始终未能超越其主要竞争对手Ofev——同年Ofev的销售额约为Esbriet的三倍。2022年专利保护到期后，仿制药迅速涌入，Esbriet销售额大幅下滑至2023年的约2亿美元，2024年进一步降至约1亿美元。2026年8月，罗氏将Esbriet的美国权益出售给了Legacy Pharma公司。 在中国市场，吡非尼酮（艾思瑞）2025年实现了1.061亿美元的销售额。2024年中国三大终端六大市场中，吡非尼酮销售额超过6亿元，2025年上半年超过3亿元。 那米司特（Nerandomilast） 那米司特是勃林格殷格翰自主研发的口服选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，是继尼达尼布和吡非尼酮之后全球第三个获批用于IPF治疗的药物。2025年10月在中国率先获批用于IPF，同年12月获批用于进展性肺纤维化（PPF）。目前该药尚未大规模进入院内销售，电商平台显示18mg剂量每盒售价超过1.5万元人民币，月治疗费高达约3万元。 市场规模概览及抗纤维化药物吸入给药研究进展 2025年全球IPF药物市场规模约为29.7亿美元，预计到2035年将翻倍以上达到67.4亿美元。 口服抗纤维化药物虽能延缓肺功能下降，但存在明显的局限性：口服尼达尼布常伴随腹泻等严重胃肠道副作用，导致部分患者无法耐受而停药；口服吡非尼酮同样存在剂量限制性不良反应。将药物直接递送至肺部——“吸入给药”——成为突破这一瓶颈的重要方向。目前全球有多条吸入抗纤维化药物管线正在推进： AP01（吸入式吡非尼酮） Avalyn Pharma开发的AP01是吸入式吡非尼酮的优化配方，通过雾化吸入给药。其ATLAS开放标签扩展研究已证实，AP01在超过4.5年（240周）的治疗中持续展现出抗纤维化效果和良好的安全性。目前AP01正在全球开展名为MIST的IIb期临床试验，共入组约300名PPF患者，主要终点为52周用力肺活量（FVC）的变化，预计2027年完成。 AP02（吸入式尼达尼布） Avalyn Pharma的AP02是吸入式尼达尼布的雾化制剂。I期临床试验数据显示，AP02在较低剂量下即可实现比口服尼达尼布更高的肺部暴露量，同时全身暴露显著降低。值得注意的是，AP02重复给药后未报告腹泻、咳嗽或支气管痉挛等不良反应。基于这些积极结果，Avalyn已启动名为AURA的II期临床试验，计划入组160名初治IPF患者，主要终点为12周FVC变化，数据预计2027年底读出。 MNKD-201（尼达尼布干粉吸入剂） MannKind公司开发的MNKD-201是尼达尼布的干粉吸入制剂（DPI）。其INFLO-2 II期临床试验已于2026年启动，Ib期数据预计2026年第三季度读出。 LTI-03（小窝蛋白支架结构域肽） Rein Therapeutics开发的LTI-03是一种不含辅料的干粉吸入制剂，通过补充在纤维化疾病中缺失的内源性Cav-1信号发挥抗纤维化和上皮保护作用。其Ib期临床试验显示，LTI-03在14天给药中表现出良好的安全性和耐受性，并在深部支气管刷检样本中显著降低了IL-11、CCL7、TSLP等多个纤维化相关生物标志物的表达。2025年10月，LTI-03获得欧洲药品管理局（EMA）批准启动II期临床试验。 Rentosertib（ISM001-055）吸入制剂 英矽智能自主研发的Rentosertib是一款潜在全球首创的TNIK小分子抑制剂，由AI平台Pharma.AI发现与开发。该药已获美国FDA授予IPF孤儿药资格认定，2025年5月被中国CDE纳入IPF突破性治疗品种名单。2026年4月，其吸入制剂获得CDE临床试验批准，将开展I期研究评估安全性、耐受性及药代动力学特征。临床前研究显示，该吸入制剂可在实现更高肺部暴露的同时保持较低的全身暴露。 AP03（吸入式吡非尼酮+尼达尼布固定剂量复方） Avalyn Pharma还在开发AP03，即吡非尼酮与尼达尼布的吸入式固定剂量复方制剂，目前处于临床前阶段。 ICF004（吸入粉雾剂） 长风药业自主研发的ICF004是一款吸入粉雾剂候选药物，拟用于治疗进行性纤维化间质性肺病。其新药临床试验申请已获NMPA受理，采用吸入干粉给药途径，旨在将药物直接递送至肺部病变区域。 其他吸入抗纤维化研究 此外，多项临床前研究也在探索新型吸入抗纤维化策略，包括尼达尼布干粉制剂、尼达尼布与粉防己碱的脂质体共递送系统、可吸入白蛋白纳米粒共递送双氢青蒿素与尼达尼布、以及吸入式RNA疗法等。 Ofev虽然凭借适应症拓展和品牌黏性稳坐抗纤维化领域的头把交椅，但其专利悬崖已至——2026年已有Cipla等多家药企的仿制药在美国获批上市。与此同时，抗纤维化治疗正面临两大变革：一是新作用机制药物的加入——那米司特作为PDE4B抑制剂已在全球获批，勃林格殷格翰凭借Ofev+那米司特构建了IPF领域的“双保险”；二是给药方式的革命——吸入式抗纤维化药物有望解决口服药物全身副作用大、患者依从性差的痛点。多条吸入管线已推进至II期临床阶段，若后续数据积极，将深刻改写抗纤维化治疗的格局。 二、生物制剂“双子星”：Fasenra与Tezspire 排名：108 | 销售额：19.8亿美元（Fasenra）排名：109 | 销售额：19.4亿美元（Tezspire） Fasenra（贝纳利珠单抗）是阿斯利康开发的一款靶向IL-5Rα的单克隆抗体，通过快速清除嗜酸性粒细胞来控制重度哮喘。2017年11月在美国首次获批，2024年8月在中国获批上市，2025年底纳入国家医保目录。2025年上半年，Fasenra销售额达9.2亿美元，同比增长18%。 Tezspire（特泽利尤单抗）由阿斯利康与安进合作研发，是全球首个且唯一靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单克隆抗体，覆盖更广泛的哮喘患者群体，不局限于嗜酸性粒细胞表型。2021年12月美国FDA首次获批，2025年10月美国获批CRSwNP适应症，2026年3月在中国获批哮喘与CRSwNP双适应症。2025年Q4单季度销售额约4.74亿美元，同比增长60%；2026年Q2单季增长42%至4.86亿美元，增长势头强劲。 看点：从“表型精准”到“机制全覆盖”，生物制剂正在改写重度哮喘的治疗范式。然而，Fasenra与Tezspire只是这一赛道的“冰山一角”——在它们之外，一个更庞大的生物制剂版图正在成型。 （一）其他治疗哮喘和COPD的生物药销售情况 全球哮喘生物制剂市场2025年规模已达90.7亿美元，预计到2031年将增长至179.2亿美元，年复合增长率达12.27%。按作用机制划分，抗IL-4Rα类药物以44.80%的市场份额位居首位，抗TSLP类药物则以14.49%的年复合增长率成为增速最快的类别。2025年全球哮喘和COPD用单克隆抗体市场规模约为342.4亿美元。 1. Dupixent（度普利尤单抗）——抗IL-4Rα“药王” Dupixent由赛诺菲与再生元联合开发，靶向IL-4Rα，阻断IL-4/IL-13信号通路，是当前哮喘生物制剂领域的绝对霸主。2025年全年全球销售额达178亿美元（157.14亿欧元） ，同比增长26%。其中约20%的收入来自哮喘适应症；COPD适应症的获批进一步拓展了市场空间。赛诺菲预计其年收入峰值将超过210亿欧元。 2. Nucala（美泊利珠单抗）——抗IL-5“守成者” Nucala由GSK开发，靶向IL-5，是首个获批用于嗜酸性粒细胞型重度哮喘的生物制剂。2024年全球销售额约17.84亿英镑（约22.8亿美元）；2025年全球销售额达26.5亿美元。2026年1月5日，Nucala在中国获批用于嗜酸性粒细胞表型COPD成人患者的附加维持治疗，成为中国市场首个获批用于COPD的月度给药生物药。 3. Xolair（奥马珠单抗）——抗IgE“老将” Xolair由罗氏与诺华联合开发，靶向IgE，是首个获批用于过敏性哮喘的生物制剂。2025年全球销售额约54.4亿美元（另有报道称约7.6万亿韩元，约合50亿美元），罗氏免疫学产品线（含Xolair）全年创收67亿瑞士法郎，同比增长12%。2025年Q1单季销售额达6.45亿瑞士法郎，同比增长26%。值得注意的是，Celltrion的Xolair生物类似药Omlyclo已于2025年2月获欧盟批准，截至2026年6月已在西班牙市场占据超过90%的奥马珠单抗市场份额。 4. Exdensur（德莫奇单抗）——超长效IL-5抑制剂 Exdensur（depemokimab）是GSK自主研发的超长效IL-5抑制剂，2025年12月16日获得FDA批准，用于12岁及以上重度嗜酸性粒细胞哮喘维持治疗，实现了“一年仅需皮下注射两次（半年一针） ”的给药突破。在III期SWIFT-1与SWIFT-2试验中，depemokimab较安慰剂分别显著降低年化哮喘急性发作率达58%与48%。 5. Cinqair（瑞利珠单抗） Cinqair（reslizumab）由梯瓦（Teva）开发，靶向IL-5，是唯一一款需要静脉滴注给药（每4周一次）的IL-5通路生物药，在便捷性上逊于皮下注射竞品，市场体量相对有限。 （二）吸入式生物制剂的研发进展 目前所有已获批的哮喘/COPD生物制剂均通过皮下注射或静脉注射给药。大分子抗体药物因分子量大（约150 kDa）、稳定性差，难以通过吸入方式有效递送至肺部。然而，吸入给药具有依从性好、起效快、剂量低、全身暴露和潜在不良事件少等显著优势。将生物制剂直接递送至肺部——既能实现局部高效靶向，又可大幅降低全身副作用——已成为下一代呼吸领域生物药研发的重要方向。 1. 纳米抗体（Nanobody）路径 纳米抗体（单域抗体）分子量仅为传统单抗的约1/10，结构更稳定，更适合吸入给药，是目前吸入式生物制剂的主流技术路线。 LQ036（靶向IL-4Rα，雾化吸入） 由洛启生物自主研发，是全球首款靶向IL-4Rα的吸入式纳米抗体药物，用于治疗哮喘和COPD。2025年3月完成的IIa期概念验证临床研究显示：治疗第14天，LQ036组呼出气一氧化氮（FeNO）下降幅度达40%，相较安慰剂组具有显著统计学意义（p=0.007）；肺功能（FEV1、FVC和PEF）及哮喘症状指标改善呈现积极趋势；免疫原性检测结果为0% ，安全性表现优异。与现有注射类生物制剂相比，LQ036具有起效快的潜在优势。2025年8月启动IIb期临床。 LQ043（靶向TSLP） 洛启生物的另一款吸入式纳米抗体，靶向TSLP。临床前及I期研究已证实其安全性和有效性，相关成果2025年发表于《Journal of Allergy & Clinical Immunology》。 Lunsekimig（TSLP/IL-13双特异性纳米抗体） 由赛诺菲开发的一款双特异性纳米抗体，同时靶向TSLP和IL-13。2025年发表于《欧洲呼吸杂志》的Ib期研究显示，单次给药后安全性良好，能快速改善肺功能尤其是小气道功能，验证了双靶点阻断的协同治疗潜力。 畅溪制药TSLP纳米抗体吸入粉雾剂 畅溪制药正在推动靶向TSLP纳米抗体吸入粉雾剂的开发，用于中重度哮喘的治疗。 2. 传统单克隆抗体吸入改造路径 AZD8630（抗TSLP，干粉吸入剂） 阿斯利康与安进正在研发吸入式干粉制剂AZD8630（靶向TSLP），目前已推进至II期临床，主要终点为52周治疗期间哮喘急性发作年化发生率。针对鼻窦炎伴鼻息肉的III期临床也于2025年7月启动。 3. 前沿技术路径：吸入式mRNA与脂质纳米颗粒（LNP） 上海交大章雪晴团队在《Nature Communications》发表研究，创新构建了甾体结构化的新型吸入式LNP递送系统（ASCEND），实现编码抗TSLP纳米抗体mRNA的肺靶向吸入递送，为难治性哮喘提供了全新的基因治疗思路。 哮喘和COPD的生物制剂市场已从“一枝独秀”走向“百花齐放”：抗IL-4Rα的Dupixent以178亿美元年销售额遥遥领先，抗IL-5的Nucala、抗IL-5Rα的Fasenra、抗TSLP的Tezspire、抗IgE的Xolair等构成多元化的靶向治疗矩阵。超长效制剂（Exdensur半年一针）和生物类似药的入场正在重塑竞争格局。 然而，所有已上市产品均为注射给药。吸入式生物制剂的研发——无论是纳米抗体雾化吸入（LQ036、LQ043）、双特异性纳米抗体（Lunsekimig），还是传统抗体干粉吸入（AZD8630）——若能成功获批上市，将彻底改变呼吸领域生物制剂“只有打针、没有吸入”的现状。正如洛启生物创始人所言，吸入式生物制剂“有机会改变现有的诊疗方案，将生物制剂治疗策略前移至病情早期阶段的哮喘患者”。 三、三联/双联吸入剂“三驾马车”：GSK与阿斯利康的正面交锋 排名：49 | 销售额：40.9亿美元（Trelegy Ellipta（全再乐）） 排名：156 | 销售额：13.9亿美元（Breo Ellipta（万瑞舒）） 排名：176 | 销售额：12.0亿美元（Breztri（倍泽瑞）） GSK的氟替美维吸入粉雾剂（ICS+LABA+LAMA三联）是目前增速最快的COPD产品之一。2026年1月在中国获批哮喘适应症后，市场空间进一步打开。其药械一体化的Ellipta吸入装置专利构成了极强的技术壁垒。 阿斯利康的三联制剂Breztri虽然在销售额上与Trelegy存在差距，但其在2026年4月获FDA批准用于12岁及以上哮喘维持治疗，成为美国唯一获批用于哮喘的单吸入器三联疗法。阿斯利康预计Breztri的峰值年销售额可达30亿至50亿美元。更值得关注的是，阿斯利康已在英国推出了使用全球变暖潜能值接近零的新型抛射剂HFO-1234ze（E）的环保版本，并承诺在2030年前完成旗下所有pMDI药物向低碳抛射剂的转换。 三联疗法已成为COPD维持治疗的“金标准”，而未来竞争的焦点已从“疗效”延伸至“环保属性”与“装置友好度”。然而，在这场正面交锋之外，GSK与阿斯利康正通过激进的BD交易和管线布局，为下一轮竞争储备弹药——而PDE3/4抑制剂正是这场军备竞赛的核心战场。 （一）PDE3/4抑制剂：COPD领域二十年首个创新吸入制剂 PDE3/4抑制剂是近二十年来COPD领域首个真正意义上的创新吸入制剂。其作用机制在于通过对PDE3与PDE4的均衡抑制，实现支气管扩张与抗炎作用的协同增效。这一赛道被认为具有百亿级全球市场潜力。 引爆这一赛道的关键事件发生在2025年7月：默沙东以100亿美元天价收购专注于呼吸系统疾病治疗的生物技术公司Verona Pharma，获得全球首款获批上市的PDE3/4抑制剂恩司芬群（ensifentrine）。这一巨额交易彻底点燃了全球药企对这一靶点的争夺热情。 （二）GSK：120亿美元重注，押注中国创新 GSK在PDE3/4抑制剂领域的布局可谓“大手笔”： 2025年7月28日，GSK与恒瑞医药达成一项潜在总金额高达120亿美元的重磅合作协议，共同开发至多12款创新药物。协议的核心包括：HRS-9821：一款潜在同类最佳的PDE3/4抑制剂，GSK获得其全球独家权益（不含大中华区）。HRS-9821在早期临床和临床前研究中已展现出强效的PDE3和PDE4抑制作用，可同时实现支气管扩张和抗炎效果。该药采用干粉吸入剂（DPI）剂型，与GSK现有的吸入制剂产品线形成战略互补。截至2025年7月，吸入混悬液已完成I期临床，吸入粉雾剂已于2025年4月获批临床试验。GSK支付5亿美元首付款。协议还赋予GSK对恒瑞至多11个早期管线项目的全球独家选择权。 2025年10月，GSK以10亿美元首付款+最高4亿美元里程碑付款收购Aiolos Bio。Aiolos的核心资产AIO-001是一款长效抗TSLP单克隆抗体，已准备进入II期临床开发，用于治疗成人哮喘。值得注意的是，该候选药物最初来自中国恒瑞医药——GSK通过两笔交易，从同一家中国合作伙伴手中锁定了PDE3/4和抗TSLP两条重要管线。 2026年1月，GSK以22亿美元收购RAPT Therapeutics，进一步强化其呼吸、免疫与炎症管线。 2026年2月，GSK以9.5亿美元收购加拿大生物科技公司35Pharma，获得实验性肺动脉高压药物HS235。 2026年7月8日，GSK与中国生物制药进一步深化独家战略合作，将旗下两款呼吸重磅产品——全再乐（Trelegy Ellipta）和欧乐欣（Anoro Ellipta）——的中国内地商业化权益授予正大天晴。全再乐2025年全球销售额达30亿英镑。这一“授权引进+对外授权”的双向操作，体现了GSK在中国市场“轻资产、重管线”的战略转型。 （三）阿斯利康：19亿美元拿下TQC3721，补齐PDE3/4拼图 与GSK的激进收购不同，阿斯利康在PDE3/4领域的布局选择了精准引进策略。 2026年7月8日，阿斯利康与中国生物制药达成独家许可协议，以2亿美元首付款+最高17亿美元里程碑付款+最高双位数销售分成，总额最高19亿美元获得TQC3721在中国以外地区的开发、生产和商业化权益。这是近三年中国呼吸领域单产品对外授权交易额之最。TQC3721是中国生物制药自主研发的吸入式PDE3/4双重抑制剂。其关键临床数据引人注目：雾化吸入混悬液正在中国开展III期临床试验，IIb期研究已展现同类最佳潜力。干粉吸入粉雾剂同步推进至II期临床。TQC3721覆盖人群更广（涵盖单支扩、双支扩、三联疗法使用者），FEV1改善和SGRQ评分均优于竞品恩司芬群。值得注意的是，阿斯利康目前的呼吸管线内本没有PDE3/4靶点相关吸入药物，现有核心产品可与PDE3/4抑制剂形成互补关系。TQC3721的引进，恰好补齐了阿斯利康在COPD创新吸入制剂领域的最后一块拼图。 2025年3月，阿斯利康以11.5亿美元收购Pearl Therapeutics，进一步强化呼吸药物管线。 2026年，阿斯利康完成对Almirall呼吸业务板块的收购，支付8.75亿美元首付款及最高12.2亿美元里程碑付款，获得Eklira（COPD和哮喘治疗药物）及多项临床和临床前候选药物。 2026年4月，阿斯利康公布tozorakimab（抗IL-33单抗）在COPD领域的三项III期试验全部达到主要终点（OBERON、TITANIA、MIRANDA），进一步巩固了其在呼吸生物制剂领域的领先地位。 GSK与阿斯利康在三联/双联吸入剂市场的正面交锋之外，正在通过截然不同的路径布局下一代呼吸药物： - GSK走的是“重金扫货”路线：120亿美元与恒瑞合作（PDE3/4+11个早期项目）、10亿美元收购Aiolos（抗TSLP）、22亿美元收购RAPT、9.5亿美元收购35Pharma（肺动脉高压）——以资本换时间，快速补齐管线短板。 - 阿斯利康走的是“精准引进”路线：19亿美元引进TQC3721（PDE3/4）、11.5亿美元收购Pearl、超20亿美元收购Almirall呼吸业务——同时依靠tozorakimab（抗IL-33）在三项III期试验全胜的战绩巩固生物制剂领域的领先地位。 PDE3/4抑制剂作为近二十年COPD领域的首个创新吸入制剂，已被默沙东、GSK、阿斯利康三大巨头瓜分完毕。而三款核心资产均来自中国创新药企（恒瑞医药、中国生物制药），标志着**中国在呼吸领域创新药研发上已从“跟跑者”转变为“并跑者”**，甚至在某些靶点上开始“领跑”。未来五到十年，呼吸领域的竞争将不再只是GSK与阿斯利康的“二人转”，而是一场涉及跨国巨头与中国创新药企的**多方博弈**。 四、曾经的王牌与“守成者”：Symbicort、Advair与Spiriva 排名：72 | 销售额：28.9亿美元（Symbicort（信必可）） 排名：180 | 销售额：11.7亿美元（Advair（舒利迭）） 排名：183 | 销售额：11.2亿美元（Spiriva（思力华）） 这三位是呼吸领域不折不扣的“老将”，虽受仿制药冲击，但因巨大的患者基数依然稳坐榜单。 阿斯利康的布地奈德/福莫特罗复方制剂，上市后销售持续增长，2014年达到历史巅峰，全球销售额约41亿美元。此后随着核心专利在全球陆续到期，销售额逐步回落，但至今仍在120多个国家保持着深厚的处方习惯。2023年全球销售额约为24亿美元。 GSK的沙美特罗/替卡松复方制剂，堪称哮喘和COPD治疗领域的“金标准”。2013财年达到销售顶峰，全球业绩高达52.74亿英镑（约合90亿美元）。上市后全球累计销售额超过千亿美元，曾多年稳居全球畅销药TOP 10。Diskus装置专利于2016年到期后，仿制药逐步涌入——美国首个仿制药于2019年获批。2024年中国市场迎来健康元首仿药“健可畅”的上市，打破了GSK在国内的长期垄断。 勃林格殷格翰的噻托溴铵吸入剂，是长效抗胆碱能支气管扩张剂的标杆产品。2015年达到销售巅峰，全球销售额高达42.5亿美元，一举超过舒利迭夺得平喘类用药的头把交椅。此后随着竞品增多和仿制药冲击，销售额逐年下滑，但在COPD维持治疗中仍具有不可替代的临床地位。 仿制药大军压境下，“品牌转换成本”和“吸入装置依从性”成为老牌原研药维持生命周期的最后屏障。三款药物的巅峰销售额均在40亿美元以上，足见呼吸慢病市场的巨大容量——但专利悬崖的到来，也深刻改写了这一赛道的竞争格局。 总结与展望 纵观2025年呼吸领域的畅销榜，我们可以清晰地看到三大趋势： 1. 治疗重心从“支气管扩张”向“抗炎与抗纤维化”迁移：生物制剂（抗IL-5、抗TSLP）和靶向药（抗纤维化）的销售额占比显著提升。 2. 吸入装置的技术壁垒越发重要：无论是GSK的Ellipta还是AZ的Aerosphere，优秀的递送技术不仅是疗效保障，更是专利护城河的核心。 3. “绿色低碳”成为下一代吸入剂的新标签：阿斯利康在抛射剂上的环保革新，预示着呼吸领域正进入“环境友好型”竞争的新阶段。 呼吸慢病管理是一场持久战。随着中国本土仿制药企业的崛起（如健康元）以及创新药医保覆盖的加速，未来这一赛道的竞争将更加激烈，而最终的受益者，将是全球数亿饱受呼吸疾病困扰的患者。 郑重声明：内容摘自网络公开内容，仅供同行学习参考，不构成投资建议和用药依据，侵权联系删除