Anlotinib Dihydrochloride

胃里的饥饿，被放大了一百万倍。——约翰·斯坦贝克《愤怒的葡萄》 小时候，我们常听家里的长辈说「要想小儿安，三分饥与寒」，彼时只当这是来自「老辈子」的经验之谈。如今才慢慢意识到这话中藏着几分智慧。周围越来越多的人逐渐讲究「极简」，吃饭这件事也不例外，餐餐胡吃海塞、非得把肚子撑得皮球般滚圆的日子早已成为过去，我们开始有意无意地保持「饭吃七分饱」甚至「半饱」的方式。 而这种「饿一饿」的方式，对肿瘤治疗也大有裨益。 近期，来自中山大学肿瘤防治中心、南方医科大学等机构的研究团队发表于Cancer Research的一项研究就发现，「模拟禁食饮食」（FMD）能够「饿」掉肿瘤用来「拉拢」炎症型成纤维细胞（iCAF）的信号，把肿瘤周围的免疫抑制环境扭转为「免疫友好型」，让更多免疫细胞（如T细胞和NK细胞）能进入肿瘤内部发起攻击，增强机体自身的抗肿瘤能力。而且，这种饮食策略如果和靶向药或免疫治疗联用，效果还会进一步增强。 间歇性「饿一饿」，抑制肿瘤生长 研究中用到的「禁食模拟饮食」，可以说是精心设计的「假饿骗局」。它其实不需要真的「滴水不进，粒米未沾」，只需要在特定周期内大幅降低热量、蛋白质和糖的摄入，让身体误以为闯进了「饥荒状态」，从而启动一连串应激反应和细胞自我修复程序。 不过，移植瘤模型终究还是和人类乳腺癌的发生过程存在差距。 结果，「饿」竟能能抑制肿瘤生长。不管是移植瘤模型还是自发瘤模型，和自由进食的小鼠相比，接受了FMD干预的小鼠肿瘤体积显著缩小，肿瘤重量也显著降低。在每个FMD周期中，尽管它们的体重有所下降，但没有跌破基线体重的20%。恢复进食后，体重能逐渐回升至正常水平。 随后，他们对MMTV-PyMT小鼠的乳腺肿瘤组织进行了单细胞RNA测序，把所有癌细胞按基因表达特征重新分了类。 结果显示，FMD组中，高表达干细胞相关基因的癌细胞亚群（Epi4_Krt19）占比出现了明显下降。这也意味着，FMD打击了顽固的「肿瘤干细胞」，削弱了它们自我更新和分化的能力。 同时，另一个与细胞凋亡相关的癌细胞亚群（Epi5_Timp3）占比却显著上升。并且，FMD组肿瘤中凋亡标志物Caspase-3的表达水平显著升高，而增殖标志物Ki67的表达水平显著降低。一边是凋亡加速，一边是分裂放缓，肿瘤自然就撑不住了。 不仅如此，FMD后，肿瘤微环境也得到了全面的改善。NK细胞、CD4+T细胞等免疫细胞纷纷往肿瘤组织里「涌」，占比明显上升。抵达「战场」的CD4+T细胞甚至还迅速向Th1和Th17方向分化，把自己武装成了具有效应功能的战斗型细胞，向肿瘤发起」「围剿」。 癌细胞身边的「帮凶」iCAF， 专门给免疫细胞筑高墙 不过，免疫细胞集结，肿瘤细胞遭受打击之后，「围剿」行动能不能顺利进行还不能过早下定论。因为肿瘤微环境中「癌症相关成纤维细胞」（CAF）也是一个关键的变数。尤其是其中的炎症型成纤维细胞亚群（iCAF），它平时就大量分泌IL-6、CXCL1这类炎症因子，制造炎症的同时，也为肿瘤修筑了免疫屏障，让免疫细胞难以靠近。 好在，FMD干预之后，肿瘤组织中这群「助纣为虐」的iCAF数量出现了显著下降。 但癌细胞到底是怎么给CAF下指令，让它们变成iCAF这个「帮凶」的呢？ 研究者发现了两者之间一条关键的信号链路，核心是PDGFC-PDGFRA这对配体-受体组合。癌细胞负责分泌PDGFC；而CAF表面搭载着接收这个信号的PDGFRA。FMD干预之后，癌细胞PDGFC的分泌量显著减少了。 如果在CAF的培养液中加入PDGFC，CAF便高表达iCAF的标志物，向促炎促肿瘤的方向转化。反过来，把CAF和癌细胞放在一起共培养，此时再加入能够阻断PDGFR的抑制剂，iCAF标志物表达的升高几乎能完全逆转。 这也意味着，PDGFC确实是驱动CAF向iCAF转化的关键信号。而FMD大大降低了癌细胞的PDGFC分泌量，切断了癌细胞发给CAF的黑化指令，间接阻止了iCAF的形成。 具体从机制上来说，FMD压低了肿瘤细胞对葡萄糖的利用，糖酵解通量随之下降，癌细胞的PDGFC分泌量也减少了。于是，CAF表面的PDGFRA受体接收到的刺激跟着减弱，下游JAK-STAT3通路的磷酸化激活水平降低。JAK-STAT3这条通路恰恰是驱动CAF向iCAF方向分化的核心通路。 FMD相当于从源头「掐断」了这条信号链，CAF再也收不到那个黑化指令，自然没法变成那个筑起免疫屏障的iCAF亚群。 既然找到了PDGFC这个关键靶点，那能不能在FMD的基础上，再用药物阻断这条信号通路，来个双重打击？ 于是，研究者选择了安罗替尼这款多靶点激酶抑制剂，它正好能抑制PDGFR，从信号接收端把链路「卡死」。 结果显示，和仅FMD组相比，联用安罗替尼或抗PD-L1都能进一步缩小肿瘤体积、降低肿瘤重量，而三者联用的效果最突出，肿瘤体积缩小的幅度最大。 并且，这套组合方案没有带来额外的身体负担。小鼠的心、肺、肝和脾，均没有出现明显的组织损伤。 总体而言，上述研究揭示了，FMD一方面打击了肿瘤的「根基」，另一方面重新激活了机体自身的免疫应答，把原本受到抑制的免疫细胞重新调动起来。而且，这种本质上是热量限制的饮食干预还能与靶向和免疫治疗形成协同效应。 「Less is More」的风终于还是吹到了饮食界。告别狼吞虎咽，放弃「一口吞下一头牛」的豪迈，每餐留点余地，适度保持饥饿感，甚至能帮我们摧毁癌细胞苦心经营的防御工程。当然，这绝不是鼓励大家「饿到眼冒金星」。饿得手脚发软、头昏眼花的滋味，也属实和健康沾不上边。真要饿得发慌，那多少还是得吃点儿。 注：上述研究主要基于小鼠模型，在人类中的普适性仍需进一步验证。 参考资料： [1]Zhang J, Li N, Li R, Chen Y, Ashby Jr CR, Tang Y, Sun Y, Xie X, Chen Z‑S, Yang L. Fasting‑Mimicking Diets Reprogram Cancer‑Associated Fibroblasts to Reverse the Immunosuppressive Tumor Microenvironment in Breast Cancer. Cancer Res. 撰文 | 木白 编辑 | 木白 来源 | 梅斯医学 精彩推荐： 1、爬楼梯竟是零成本“护心神器”！48万人14年随访：每天爬6层楼，死亡风险降低近40%；提升至每日11层，还可减少新发心血管疾病 2、你的语言天赋如何？多项研究发现：会多种语言，是大脑的“逆龄神器”！会4门语言的人，大脑甚至可“年轻”约13岁 3、面包和爱情，哪个才是婚姻的必需品？11万全球数据：爱情几乎是全人类的婚姻刚需，而越是“输不起”的人越把爱情当救命稻草 4、身材好不好也得“拼爹”？！Nature：“胖爸”的儿子，肥胖风险激增超6倍；且父亲备孕期爱吃油腻，线粒体损伤代代相传，扰乱后代代谢 5、氧气充足反而害大脑？！《自然》重磅：适度低氧，能修复大脑线粒体损伤、延长突变小鼠寿命、逆转神经与运动损伤 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~